Fact-checked
х

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Ахондроплазия

Медицинский эксперт статьи

Гинеколог, репродуктолог
, медицинский редактор
Последняя редакция: 26.02.2021

Существует немало редких заболеваний врожденного характера, и одним из них является нарушение роста костей – ахондроплазия, которая приводит к выраженной непропорциональной низкорослости.

В разделе аномалий развития МКБ-10 код данного типа наследственной костно-хрящевой дисплазии с дефектами роста трубчатых костей и позвоночника – Q77.4 [1]

Код по МКБ-10

Q77.4 Ахондроплазия

Эпидемиология

Относительно распространенности ахондроплазии статистические данные различных исследований неоднозначны. Одни утверждают, что данная аномалия встречается у одного новорожденного из 10 тыс., другие – у одного из 26-28 тыс., третьи – 4-15 случаев на 100 тыс. [2]

Также есть информация, что при возрасте отца, превышающем 50 лет, частота ахондроплазии у детей составляет один случай на 1875 новорожденных.

Причины ахондроплазии

Причина ахондроплазии кроется в нарушении остеогенеза, в частности, одного из видов внутриутробного окостенения диафизов трубчатых костей скелета – внутрихрящевой (эндохондральной) оссификации, в процессе которой происходит видоизменение хряща в костную ткань. Подробнее см. – Развитие и рост костей

Нарушение оссификации длинных костей, то есть ахондроплазия плода происходит из-за мутаций в гене мембранных тирозинкиназ – рецептора фактора роста фибробластов 3 (FGFR3 на хромосоме 4p16.3), который влияют на рост и дифференцировку клеток. Наличие мутаций FGFR3 связывают с генетической нестабильностью и изменением числа хромосом (анеуплоидией).

Ребенку ахондроплазия передается как аутосомно-доминантный признак, то есть он получает одну копию мутантного гена (которая является доминирующей) и один нормальный ген на паре неполовых (аутосомных) хромосом. Таким образом, тип наследования данного порока аутосомно-доминантный, и аномалия способна проявляться у 50% потомков, когда комбинация аллелей данного гена (генотип) скрещивается.

Кроме того, мутации могут быть спорадическими, и, как показывает практика, в 80% случаев дети с ахондроплазией рождаются у родителей нормального роста.

Факторы риска

Основные факторы риска рождения детей с ахондроплазией наследственные. Если один из родителей имеет данный порок, то вероятность рождения больного ребенка оценивается в 50%; при наличии этой аномалии у обоих родителей – также 50%, но с 25% риском гомозиготной ахондроплазии, приводящей к смерти до рождения или в раннем младенчестве.

С возрастом отца (ближе к 40 голам и старше) риск новой мутации (мутации de novo) гена FGFR3 повышается.

Патогенез

Объясняя патогенез ахондроплазии, специалисты подчеркивают важность трансмембранного белка тирозин-протеинкиназы (кодируемого геном FGFR3) в регуляции деления, дифференцировки и апоптоза клеток хрящевой ткани ростовых пластин – хондроцитов, а также нормального развития скелета – остеогенеза и минерализации костной ткани.

В период эмбрионального развития – при наличии генной мутации – рецепторы фактора роста фибробластов 3 становятся более активными. Усиление их функций нарушает передачу клеточных сигналов и взаимодействие внеклеточной части данного белка с полипептидными факторами роста фибробластов (FGF). Вследствие этого происходит сбой: стадия пролиферации клеток хрящевой ткани становится короче, а их дифференцировка начинается раньше положенного времени. Все это ведет неправильному формированию и сращению костей черепа и скелетной дисплазии – уменьшению длинных костей, что сопровождается выраженной низкорослостью или карликовостью.

И две трети случаев карликовости связано именно с ахондроплазией.

Симптомы ахондроплазии

Аномальный рост костей вызывает такие клинические симптомы ахондроплазии, как:

  • выраженная низкорослость (непропорциональная карликовость) со средним ростом взрослого 123-134 см; 
  • укорочение проксимальных отделов нижние и верхние конечности при относительно нормальном размере торса;
  • укороченные пальцы рук и ног;
  • увеличенная голова (макро или мегалоцефалия); [3]
  • специфические черты лица в виде выступающего лба и гипоплазии средней части лица – вдавленной переносицы.
  • узкий краниоцервикальный переход. Некоторые младенцы с ахондроплазией умирают на первом году жизни от осложнений, связанных с краниоцервикальным переходом; популяционные исследования показывают, что этот избыточный риск смерти может достигать 7,5% без оценки и вмешательства. [4]
  • дисфункция среднего уха часто является проблемой [5], и при неправильном лечении может привести к кондуктивной тугоухости достаточной степени тяжести, чтобы помешать развитию речи. Более чем половине детей потребуется установка трубки для выравнивания давления. [6] В целом, около 40% людей с ахондроплазией страдают функционально значимой потерей слуха. Развитие экспрессивной речи также часто задерживается, хотя сила связи между потерей слуха и проблемами экспрессивной речи сомнительна.
  • искривление голеней очень часто встречается у больных ахондроплазией. Более 90% нелеченных взрослых имеют некоторую степень поклона. [7] «Поклонение» на самом деле представляет собой сложную деформацию, возникающую в результате сочетания бокового наклона, внутреннего скручивания большеберцовой кости и динамической нестабильности колена. [8]

Для младенцев с ахондроплазией характерна мышечная гипотония, из-за которой они позже начинают осваивать навыки движения и ходить. Интеллект и когнитивные способности при данном пороке развития не страдают. [9], [10]

Последствия и осложнения

Для данного типа наследственной костно-хрящевой дисплазии свойственны следующие осложнения и последствия:

  • рецидивирующие инфекции уха;
  • обструктивное апноэ во сне;
  • гидроцефалия;
  • неправильный прикус и скрученность зубов:
  • деформация ног (варусная или вальгусная) с изменением походки;
  • гипертрофированный лордоз поясничного отдела позвоночника или его искривление (грудопоясничный кифоз или поясничный сколиоз) – с болями в спине при ходьбе;
  • суставные боли (из-за неправильного расположения костей или сдавления нервных корешков);
  • стеноз позвоночного канала и сдавление спинного мозга; Наиболее частой медицинской жалобой в зрелом возрасте является симптоматический стеноз позвоночного канала с вовлечением L1-L4. Симптомы варьируются от перемежающейся, обратимой хромоты, вызванной физической нагрузкой, до тяжелых необратимых нарушений функции ног и удержания мочи. [11] Хромота и стеноз могут вызывать как сенсорные (онемение, боль, чувство тяжести), так и двигательные симптомы (слабость, спотыкание, ограниченная выносливость при ходьбе). Сосудистая хромота возникает в результате набухания кровеносных сосудов после стояния и ходьбы и полностью обратима при отдыхе. Стеноз позвоночного канала - это фактическое поражение спинного мозга или нервного корешка стенозированной костью позвоночного канала, и симптомы необратимы. Симптомы, локализованные на определенном дерматоме, могут быть результатом стеноза определенных отверстий нервных корешков.
  • уменьшение грудного отдела с ограничением роста легких и снижением их функции (в виде сильной одышки). В младенчестве небольшая группа людей с ахондроплазией имеет ограничительные легочные проблемы. Маленькая грудь и повышенная податливость грудной клетки в совокупности приводят к уменьшению объема легких и рестриктивному заболеванию легких  [12]

Другие ортопедические проблемы

  • Слабость суставов. Большинство суставов в детстве гипермобильны. В общем, это имеет незначительные последствия, за исключением нестабильности коленного сустава у некоторых людей.
  • Дискоидный боковой мениск. Эта недавно выявленная структурная аномалия может приводить к хронической боли в коленях у некоторых людей. [13]
  • Артрит. Конститутивная активация FGFR-3, как при ахондроплазии, может защищать от развития артрита. [14]
  • Черный акантоз наблюдается примерно у 10% людей с ахондроплазией. [15] В этой популяции это не отражает гиперинсулинемию или злокачественное новообразование.

Гомозиготная ахондроплазия, вызванная двуаллельными патогенными вариантами нуклеотида 1138 FGFR3 , представляет собой серьезное заболевание с радиологическими изменениями, качественно отличными от таковых при ахондроплазии. Ранняя смерть наступает в результате дыхательной недостаточности из-за небольшой грудной клетки и неврологического дефицита из-за цервикомедуллярного стеноза [Hall 1988].

Диагностика ахондроплазии

У большинства пациентов диагностика ахондроплазии проводится на основании характерных клинических признаков и рентгенологических данных. У младенцев или при отсутствии некоторых симптомов, чтобы поставить точный диагноз используется генетическое тестирование – анализ на кариотип. [16]

При проведении пренатальной диагностика методом молекулярной генетики могут быть сделаны анализы амниотической (околоплодной) жидкости или образца ворсин хориона.

Признаки ахондроплазии на УЗИ плода – укорочение конечностей и типичные черты лица – визуализируются после 22 недели беременности.

Инструментальная диагностика также включает рентген скелета или УЗИ костей. И рентгенография подтверждает диагноз по таким данным, как большой череп с узким затылочным отверстием и относительно небольшим основанием; коротким трубчатым костям и укороченным ребрам; коротким и уплощенным телам позвонков; суженому позвоночному каналу, уменьшенному размеру крыльев подвздошной кости.

Дифференциальная диагностика

Необходима дифференциальная диагностика с гипофизарным нанизмом (карликовостью), врожденной спондилоэпифизарной и диастрофической дисплазией, гипохондроплазией, синдромами Шерешевского-Тернера и Нунана, псевдоахондроплазией. Так, отличие псевдоахондроплазии от ахондроплазии состоит в том, что у пациентов с карликовость при псевдоахондроплазии размер головы и черты лица нормальные.

К кому обратиться?

Лечение ахондроплазии

Рекомендации по наблюдению за здоровьем детей с ахондроплазией были изложены Комитетом по генетике Американской академии педиатрии. Эти рекомендации служат руководством и не заменяют принятие индивидуальных решений. Недавний обзор [Pauli & Botto 2020] также содержит рекомендации руководства. Существуют специализированные клиники по лечению дисплазии скелета; их рекомендации могут незначительно отличаться от этих общих рекомендаций.

Рекомендации включают (но не ограничиваются) следующее.

Гидроцефалия. При появлении признаков или симптомов повышенного внутричерепного давления (например, ускорение роста головы, постоянно выпирающий родничок, заметное увеличение выступа поверхностных вен на лице, раздражительность, рвота, изменения зрения, головная боль) необходимо направление к нейрохирургу.

Предполагаемая этиология гидроцефалии при ахондроплазии - повышенное внутричерепное венозное давление вследствие стеноза яремных отверстий. Таким образом, стандартным лечением было вентрикулоперитонеальное шунтирование. Тем не менее, эндоскопическая третья вентрикулостомия может быть полезной у некоторых людей, [17] подразумевая, что другие механизмы, такие как закупорка выходных отверстий четвертого желудочка из-за краниоцервикального стеноза, могут иметь значение. [18]

Сужение краниоцервикального перехода. Лучшие предикторы необходимости субокципитальной декомпрессии:

  • Гиперрефлексия или клонус нижних конечностей
  • Центральное гипопноэ при полисомнографии
  • Уменьшение размера затылочного отверстия, определенное с помощью компьютерной томографии краниоцервикального перехода и по сравнению с нормами для детей с ахондроплазией. [19]
  • Признаки компрессии спинного мозга и / или аномалии сигнала, взвешенного по Т 2 ; недавно было предложено в качестве еще одного фактора, который следует учитывать при принятии решения о работе. 

Если есть четкие признаки симптоматической компрессии, следует в срочном порядке обратиться к детскому нейрохирургу для проведения декомпрессионной операции. [20]

Обструктивное апноэ во сне. Лечение может включать следующее:

  • Аденотонзиллэктомия
  • Положительное давление в дыхательных путях
  • Трахеостомия в крайних случаях
  • Уменьшение веса

Эти вмешательства могут привести к улучшению нарушенного сна и некоторого улучшения неврологической функции. [21]

В редких случаях, когда обструкция достаточно серьезна, чтобы потребовать трахеостомии, хирургическое вмешательство по продвижению средней зоны лица использовалось для облегчения обструкции верхних дыхательных путей. [22]

Дисфункция среднего уха. При необходимости следует проводить агрессивное лечение частых инфекций среднего уха, стойкой жидкости в среднем ухе и последующей потери слуха. Рекомендуются трубки длительного действия, потому что они часто нужны до семи или восьми лет. [23]

При возникновении проблем в любом возрасте рекомендуется применять соответствующие методы лечения.

Низкий рост. Ряд исследований оценили терапию гормоном роста (GH) как возможное лечение ахондроплазии низкого роста. [24]

В целом эти и другие серии показывают первоначальное ускорение роста, но со временем его эффект уменьшается.

В среднем можно ожидать прибавки к росту взрослого только примерно на 3 см. 

Расширенное удлинение конечностей с использованием различных техник остается вариантом для некоторых. Можно увеличить рост до 30-35 см. [25] Осложнения возникают часто и могут быть серьезными.

Хотя некоторые выступают за выполнение этих процедур уже в возрасте от шести до восьми лет, многие педиатры, клинические генетики и специалисты по этике выступают за то, чтобы отложить такую ​​операцию до тех пор, пока молодой человек не сможет участвовать в принятии информированного решения.

По крайней мере, в Северной Америке лишь небольшая часть пораженных людей решает пройти процедуру расширенного удлинения конечностей. Медицинский консультативный совет Little People of America опубликовал заявление относительно использования расширенного удлинения конечностей.

Ожирение. Меры по предотвращению ожирения следует начинать в раннем детстве. Стандартные методы лечения ожирения должны быть эффективными у людей с ахондроплазией, хотя потребности в калориях меньше. [26]

Стандартные сетки веса и веса к росту, специфичные для ахондроплазии должны использоваться для отслеживания прогресса. Важно отметить, что эти кривые не идеальные кривые соотношения веса к росту; они были получены из тысяч точек данных от людей с ахондроплазией.

Стандарты индекса массы тела (ИМТ) были разработаны для детей в возрасте 16 лет и младше. [27] ИМТ не стандартизирован для взрослых с ахондроплазией; сравнение с кривыми ИМТ для среднего роста даст неверные результаты. [28]

Деформация варуса. Рекомендуется ежегодное ортопедическое наблюдение либо поставщиком, знакомым с ахондроплазией, либо хирургом-ортопедом. Критерии хирургического вмешательства опубликованы. [29]

Присутствие прогрессирующего симптоматического изгиба требует направления к ортопеду. Сама по себе деформация варуса без симптомов обычно не требует хирургической коррекции. Могут быть выбраны различные вмешательства (например, управляемый рост с использованием восьми пластин, вальгусная остеотомия и деротационная остеотомия). Контролируемых исследований, сравнивающих результаты вариантов лечения, не проводилось.

Кифоз. У младенцев с ахондроплазией часто развивается гибкий кифоз. Доступен протокол, помогающий предотвратить развитие фиксированного углового кифоза, который включает в себя отказ от колясок с гибкой спинкой, качелей и переноски. Совет против сидения без опоры; всегда прикладывайте противодавление к спине, когда держите ребенка на руках.

  • Кифоз значительно улучшается или проходит у большинства детей после принятия ортоградной позы и начала ходьбы. [30]
  • У детей, у которых спонтанная ремиссия не возникает после увеличения силы туловища и начала ходьбы, обычно достаточно фиксации для предотвращения сохранения грудопоясничного кифоза. [31]
  • Если тяжелый кифоз сохраняется, для предотвращения неврологических осложнений может потребоваться операция на позвоночнике. [32]

Стеноз позвоночного канала. При появлении серьезных признаков и / или симптомов стеноза позвоночного канала необходимо срочное направление к хирургическому специалисту.

Обычно рекомендуются расширенная и широкая ламинэктомия. Актуальность процедуры зависит от уровня (например, грудной или поясничный) и степени стеноза. У пациентов были лучшие результаты и улучшились функции, чем раньше они перенесли операцию после появления симптомов [33]

Иммунизация. Ничто в ахондроплазии не исключает всех плановых прививок. Учитывая повышенный респираторный риск, особенно важны вакцины DTaP, пневмококковой инфекции и гриппа.

Адаптивные потребности. Из-за небольшого роста необходимы изменения окружающей среды. В школе это могут быть табуреты, опущенные выключатели света, туалеты соответствующей высоты или другие средства, обеспечивающие доступ к ним, более низкие парты и опоры для ног перед стульями. Все дети должны иметь возможность самостоятельно покинуть здание в случае возникновения чрезвычайной ситуации. Маленькие руки и слабость связок могут затруднить мелкую моторику. Соответствующие адаптации включают использование клавиатуры меньшего размера, утяжеленных перьев и более гладких поверхностей для письма. У большинства детей должен быть план IEP или 504.

Удлинители педалей для езды нужны практически всегда. Также может потребоваться модификация рабочего места, такая как нижние столы, меньшие клавиатуры, ступеньки и доступ в туалет.

Социализация. Из-за очень заметного низкого роста, связанного с ахондроплазией, больные люди и их семьи могут столкнуться с трудностями в социализации и адаптации к школе.

Группы поддержки, такие как Little People of America, Inc (LPA), могут помочь семьям решить эти проблемы посредством поддержки со стороны сверстников, личного примера и программ социальной осведомленности.

Информация о трудоустройстве, образовании, правах инвалидов, усыновлении детей с низким ростом, медицинских проблемах, подходящей одежде, адаптивных приспособлениях и воспитании детей доступна через национальный информационный бюллетень, семинары и практикумы.

Лекарства, а также немедикаментозных средств, излечивающих данный врожденный порок, не существует.

Чаще всего используется физиотерапевтическое лечение; также может потребоваться лечение гидроцефалии (путем шунтирования или эндоскопической вентрикулостомии), ожирения, [34] апноэ, [35] инфекции среднего уха или стеноза позвоночного канала.

В некоторых клиниках после исполнения ребенку пяти-семи лет берутся за хирургическое лечение: удлинение костей голени, бедер и даже плечевых костей или коррекцию деформации – с помощью операций и специальными ортопедическими аппаратами – в три-четыре этапа, с продолжительностью каждого до 6-12 месяцев.

Терапия в стадии исследования

Введение аналога натрийуретического пептида С-типа проходит клинические испытания. Первые результаты показали, что он хорошо переносится и приводит к увеличению скорости роста по сравнению с исходным уровнем у детей с ахондроплазией (сайт испытаний). [36] Конъюгированный натрийуретический пептид С-типа также сейчас проходит клинические испытания (сайт испытаний) [37] Другие соображения включают ингибирование тирозинкиназы [38], меклизин [39] и растворимый рекомбинантный человеческий FGFR3-приманка. [40]

Поиск clinicaltrials.gov в США и клинические испытания ЕС Регистре в Европе для получения информации о клинических исследованиях для широкого спектра заболеваний и состояний.

Профилактика

Единственной профилактической мерой служит пренатальная диагностика врожденных заболеваний. [41], [42]

Прогноз

Сколько живут люди с ахондроплазией? Примерно на 10 лет меньше средней продолжительность жизни.

Поскольку патологические изменения костной ткани и в суставов приводят к ограничению самообслуживания и передвижения, дети с данным диагнозом получают статус инвалидов. В долгосрочной перспективе у большинства пациентов прогноз нормальный, однако с возрастом появляется повышенный риск сердечных заболеваний. [43]