Медицинский эксперт статьи
Новые публикации
Препараты
Зелбораф
Последняя редакция: 10.08.2022
Весь контент Web2Health проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Лекарственное средство Зелбораф является малой молекулой внутреннего применения, а помимо этого это киназный ингибитор.
Код по АТХ
Действующие вещества
Фармакологическая группа
Фармакологическое действие
Показания к применению Зелбораф
Лекарство показано для устранения метастатической либо неоперабельной форм меланомы, при этом в её клетках должна быть найдена мутация типа BRAF V600.
Код по МКБ-10
Форма выпуска
Выпускается в таблетках объёмом 240 мг. Одна блистерная пластинка содержит 8 табл. В упаковке содержится 7 таких блистеров.
Фармакодинамика
Вемурафениб – это низкомолекулярный ингибитор внутреннего применения. Он подавляет активную форму энзима BRAF-киназ. Происходящие в гене BRAF различные мутации провоцируют конститутивную активацию деятельности белка типа BRAF, вследствие чего может произойти чрезмерное усиление сигналинга вместе с размножением клеток при том, что не наблюдается типичных возбудителей, провоцирующих рост. Являясь сильнодействующим избирательным ингибитором онкогена типа BRAF, вещество вемурафениб замедляет передачу сигналов по пути, соединённому с МАРК. Среди исходных веществ BRAF самым исследованным считается метилэтилкетон.
Фосфорилирование этого вещества под влиянием BRAF создаёт активно действующую форму рМЕК, а она далее фосфорилирует управляемую внеклеточными командами киназу типа ERK. Сформировавшаяся вследствие этого процесса pERK проходит в ядро, включая в нём транскрипционные возбудители, которые стимулируют клеточное размножение и их выживаемость. Предклинические тестирования in vitro продемонстрировали, что вещество вемурафениб – это сильный ингибитор фосфорилирования, а также активации форм МЕК вместе с ERK. Это позволяет лекарству замедлять размножение опухолевых клеток, которые из-за мутации типа BRAF V600 экспрессируют белки.
Фармакокинетика
Фармакокинетику вещества вемурафениб определяли при помощи некомпартментного анализа – исследовалась I и III фазы действия (20 пациентов, которые употребляли лекарство в дозировке 960 мг дважды в сут. на протяжении 15 дн., а также 204 пациента, принимавшие лекарство 22 дн., и достигшие равновесного состояния за этот период). Средние показатели пика концентрации и AUCo-hh равны соответственно 60 мкг/мл, а также 600 мкгч/мл.
При употреблении вемурафениба в дозировке 960 мг 2 р./сут. (по 2 табл. объёмом 240 мг) пика концентрации в кровяной плазме достигает спустя примерно 4 ч. В случае многоразового употребления лекарства в этой дозировке происходит накопление вещества, характеризующееся заметной индивидуальной вариативностью. Тестирование II фазы показало, что средние показатели концентрации спустя 4 ч после употребления ЛС повысились с 3,6 мкг/мл (1 сутки) до 49 мкг/мл (15 сутки). Таким образом, диапазон составил 5,4-118 мкг/мл.
Пища, в которой содержится большое количество жиров, усиливает относительную биодоступность одноразовой дозы вещества (960 мг). Разница между показателями пика концентрации и AUC на полный желудок и натощак составила соответственно 2,6 и 4,7. Показатель достижения пика концентрации повышался с 4 до 8 ч, когда одноразовая доза лекарства употреблялась с едой.
При равновесном состоянии (которое наступает на 15-й день у примерно 80% пациентов) средний показатель уровня вемурафениба в кровяной плазме остаётся стабильным (уровень концентрации до употребления утренней дозировки и спустя 2-4 ч) – это видно по среднему соотношению, показатель которого – 1,13. Заметная индивидуальная вариативность также отмечалась относительно содержания лекарства в кровяной плазме в равновесном состоянии, вне зависимости от уменьшения дозы.
Скорость абсорбции после употребления лекарства у пациентов с метастатической формой меланомы равна 0,19 ч'1 (при этом индивидуальная вариативность равна 101%).
Объём распределения активного вещества у больных с метастатической формой меланомы равен 91 л (индивидуальная вариативность при этом равна 64,8%). Лекарство хорошо связывается с плазменными белками in vitro (показатель больше 99%).
95% (средний показатель) дозировки лекарства выводится из организма на протяжении 18 сут. Около 94% выводится вместе с калом, а ещё менее 1% лекарства – с мочой. Потому как CYP3A4 – это первичный фермент, который отвечает за процесс обмена активного вещества in vitro, продукты распада конъюгации (глюкуронидация вместе с гликозилированием) у пациентов тоже наблюдаются. Но при этом в кровяной плазме лекарство остаётся в основном неизменённым (95%). Хотя обменные процессы не способствуют формированию необходимого количества продуктов распада в плазме, важное значение метаболизма для процесса выведения исключать нельзя.
Коэффициент очищения вемурафениба у людей с метастатической формой меланомы равен 29,3 л/сут. (индивидуальная вариативность равна 31,9%). Показатели индивидуальных значений времени полураспада вемурафениба равны 56,9 ч (разница между 5-95% – 29,8-119,5 ч).
Способ применения и дозы
Рекомендуется употреблять 960 мг (по 4 табл. объёмом 240 мг) 2 р./сут., таким образом, суточная дозировка составляет 1920 мг. Употреблять препарат требуется по утрам и вечерам – промежуток между приёмами должен быть равен примерно 12 ч. Каждую дозу можно употреблять натощак либо с едой. Проглатывать таблетку нужно полностью, не измельчая и не разжёвывая. Запивать водой.
Употребление Зелборафа следует продолжать, пока не появятся симптомы прогрессирования болезни либо неприемлемого отравляющего эффекта лекарства.
При пропуске очередного приёма разрешается принять эту дозу немного позднее, чтобы поддержать режим (2 р./сут.), но при этом промежуток между пропущенной и новой дозами должен быть минимум 4 ч. Нельзя принимать 2 дозы одновременно. Также не рекомендуется понижать дозировку лекарства до показателя меньше 480 мг 2 р./сут.
Использование Зелбораф во время беременности
Если брать во внимание механизм действия ЛС, может произойти повреждение эмбриона. Но тестирования лекарства на беременных не проводилось. В процессе доклинического тестирования на крысах признаков тератогенности Зелборафа не было обнаружено.
Поэтому Зелбораф рекомендуется принимать лишь тогда, когда от его употребления риски для плода ниже, чем польза для женщины. Мужчинам и женщинам в репродуктивном возрасте необходимо пользоваться надёжной контрацепцией в течение всего лечебного курса, а также минимум полгода после его прекращения.
Противопоказания
Среди основных противопоказаний:
- индивидуальная непереносимость вемурафениба, а также прочих элементов ЛС в анамнезе;
- тяжёлая форма печеночной либо почечной недостаточности;
- отсутствие правильного водно-электролитного обмена (в т.ч. магния), которые нельзя откорректировать;
- СУИQT;
- перед началом употребления препарата показатель корригированного промежутка QT равен >500 мс;
- употребление ЛС, которые провоцируют удлинение значений промежутка QT;
- лактационный период;
- дети с подростками младше 18 лет (не подтверждена безопасность и эффективность лекарства).
Побочные действия Зелбораф
Чаще всего из побочных эффектов встречаются такие: сильная утомляемость, высыпания на коже, артралгия, а также фотосенсибилизация, понос, облысение, тошнота, кожный зуд с папилломами. Часто встречались случаи возникновения плоскоклеточной карциномы, которую обычно устраняли хирургическим путём.
Опухоли (доброкачественного либо злокачественного или неуточнённого типа), среди которых полипы с кистами: чаще всего это себорейная форма кератоза; также нередко возникают новообразованные меланомы первичного типа и базалиома; изредка наблюдается плоскоклеточная карцинома, располагающаяся не на коже.
Метаболизм: чаще всего потеря веса и аппетита.
Органы НС: в основном – проблемы с вкусовым восприятием, головные боли и полиневропатия; также часто встречается головокружение и паралич Белла.
Зрительные органы: в основном увеит; изредка – закупорка вен сетчатки.
Сосудистая система: изредка наблюдается васкулит.
Органы дыхательных путей: зачастую наблюдается кашель.
Органы пищеварения: весьма частыми симптомами выступают рвота либо запоры.
Подкожные и кожные ткани: в основном наблюдаются папулезные и макуло-папулезные высыпания, актиническая форма кератоза, кожная сухость, гиперкератоз, солнечные ожоги, эритема, ладонно-подошвенный синдром; также довольно частыми проявлениями становятся фолликулит, пилярный кератоз, а кроме этого панникулит (в т.ч. эритема нодозная); в отдельных случаях – синдром Лайелла и злокачественная экссудативная эритема.
Костно-мышечная система: чаще всего наблюдаются болевые ощущения в конечностях, суставах, мышцах, спине, а кроме этого костно-мышечные боли и артрит.
Аллергия: могут наблюдаться такие реакции непереносимости, как эритема, анафилактический шок, генерализованная сыпь, понижение АД. Если возникла тяжёлая реакция непереносимости необходимо прекратить дальнейшее употребление Зелборафа.
Другие: частыми проявлениями являются лихорадка, периферическая отёчность, а также астеническое расстройство.
Передозировка
Признаками передозировки являются зуд и высыпания на коже, а также повышенная утомляемость.
В таком случае требуется отменить употребление лекарства и вместо этого провести поддерживающее лечение. В случае развития побочных эффектов проводится соответствующая симптоматическая терапия. Следует отметить, что специфического антидота для данного лекарства не существует.
Взаимодействия с другими препаратами
По данным тестирований in vivo на взаимодействие с прочими лекарствами (у больных с метастатической формой меланомы) выяснилось, что вемурафениб – это умеренно действующий ингибитор категории CYP1A2, а также индуктор категории CYP3A4.
В результате сочетания активного компонента Зелборафа с агентами, имеющими короткий лечебный промежуток, и метаболизирующимися с CYP1A2, а также CYP3A4, способны меняться показатели их концентрации, поэтому совмещать их не рекомендуется. Если же это невозможно, то требуется предварительно предусмотреть уменьшение дозировки препарата, который является субстратом CYP1A2.
Сочетание с вемурафенибом поднимает в 2,6 раза показатель AUC кофеина (это субстрат типа CYP1A2), а вот AUC мидазолама (это субстрат типа CYP3A4) при таком соединении наоборот понижается на 39 процентов. При сочетании с декстрометорфаном (это субстрат типа CYP2D6), а также продуктом его распада (декстрофан), его AUC повышался в результате примерно 47% воздействия на фармакокинетику декстрометорфана. Следует отметить, что она не способна быть опосредованной подавлением CYP2D6.
В результате сочетанного приёма с вемурафенибом возможно повышение AUC S-варфарина (это субстрат типа CYP2C9) на 18%, поэтому необходимо с осторожностью сочетать его с варфарином, дополнительно отслеживая показатели МНО.
Информация, полученная по данным исследования in vitro, выявила, что вемурафениб – это субстрат типа CYP3A4, так что в сочетании с сильными индукторами либо ингибиторами типов CYP3A4 возможно изменение его концентрации. Сильнодействующие ингибиторы типа CYP3A4 (такие, как кетоконазол с итраконазолом, а также кларитромицин, иефазадон и атазанавир, а помимо этого саквинавир, ритонавир, нелифнавир и индинавир, а вместе с ними телитромицин и вориконазол), а также индукторы типа CYP3A4 (такие, как фенитоин с карбамазепином, рифабутин с рифампином и рифапентин с фенобарбиталом) следует осторожно употреблять одновременно с вемурафенибом.
Условия хранения
Содержать лекарство следует в месте, закрытом от солнечных лучей, для доступа детей, а также влаги. Температурные условия – не больше 30°С.
[8]
Срок годности
Зелбораф разрешается применять на протяжении 2-х лет с момента изготовления лекарства.
[9]
Производитель
Внимание!
Для простоты восприятия информации, данная инструкция по применению препарата "Зелбораф" переведена и изложена в особой форме на основании официальной инструкции по медицинскому применению препарата. Перед применением ознакомьтесь с аннотацией, прилагающейся непосредственно к медицинскому препарату.
Описание предоставлено с ознакомительной целью и не является руководством к самолечению. Необходимость применения данного препарата, назначение схемы лечения, способов и дозы применения препарата определяется исключительно Лечащим врачом. Самолечение опасно для Вашего здоровья.