Расилез

Клинические тесты продемонстрировали, что у лекарства нет фармакокинетического взаимодействия со следующими веществами: целекоксиб с аценокумаролом, а также аллопуринол и атенолол с пиоглитазоном и гидрохлоротиазид с изосорбид-5-мононитратом.

Отдельные лекарства в сочетании с алискиреном могут изменять его пиковый уровень (в пределах 20-30%) либо показатель AUC. Среди таковых – метформин (уменьшает пиковое значение на 28%), амлодипин (снижение на 29%) и циметидин (увеличивает на 19%).

Комбинация с аторвастатином приводила к повышению пиковых показателей и уровня AUC лекарства на 50%. Расилез не оказывает заметного воздействия на фармакокинетические характеристики метформина, аторвастатина, а также амлодипина. Вследствие этого при сочетании этих ЛС с алискиреном коррекция их дозировки не требуется.

Приём с Расилезом может немного понижать уровень биодоступности вещества дигоксин.

Предварительные сведения указывают на то, что ирбесартан способен уменьшать пиковые значения и показатель AUC лекарства.

Взаимодействие с элементом CYP450.

Действующее вещество не подавляет изоэнзимы CYP450 (также CYP1A2 с 2C8, а также 2C9 и 2C19 с 2D6, 2E1 с 3A). Кроме того, оно не индуцирует элемент CYP3A4. Вследствие этого нет причин ожидать, что алискирен повлияет на AUC лекарств, которые индуцируются, замедляются либо метаболизируются при участии этих энзимов.

Алискирен проходит минимальный метаболизм при помощи энзимов гемопротеина Р450, из-за чего не ожидается развития взаимодействия после подавления либо стимуляции изоэнзимов CYP450. Но при этом ингибиторы элемента CYP3A4 довольно часто воздействуют на P-gp. Это позволяет ожидать увеличения AUC алискирена в период сочетанного использования с ингибиторами элемента CYP3A4, замедляющими действие Р-gp.

Взаимодействие с элементом P-gp.

При доклинических тестированиях выяснилось, что MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) – это основная эффлюксная система, действующая при кишечной абсорбции, а также билиарном выведении алискирена. Клинические тесты, показали, что рифампицин (индуктор элемента P-gp), снижает уровень биодоступности алискирена приблизительно на 50%. Прочие индукторы вещества P-gp (такие, как зверобой) тоже способны понижать показатели биодоступности лекарства.

Хотя с алискиреном такие исследования не проводились, известно, что элемент Р-gp тоже играет главную роль при захвате тканями разнообразных субстратов, а вещества, замедляющие P-gp, способны повышать соотношение тканей и плазмы. Это позволяет ингибиторам компонента P-gp более сильно воздействовать на показатели лекарства внутри тканей (увеличивая их), чем на плазменные значения. Потенциал лекарственного взаимодействия в области P-gp будет, скорее всего, зависеть от уровня подавления данного переносчика.

Субстраты либо лекарства, замедляющие P-gp (со слабой эффективностью).

Не наблюдается существенного взаимодействия с веществами дигоксин, циметидин, а также амлодипин либо атенолол. После комбинирования с аторвастатином (в дозе 80 мг) стационарные значения пиковых показателей и уровня AUC алискирена (в дозе 300 мг) повышались на 50%. Тесты на животных продемонстрировали, что P-gp – это главный определяющий фактор, позволяющий узнать уровень биодоступности Расилеза.

Лекарства с умеренным замедляющим воздействием на Р-gp.

Комбинация лекарства (в дозе 300 мг) с кетоконазолом (в размере 200 мг) либо верапамилом (в дозе 240 мг) вызывала повышение его пиковых плазменных показателей (на 97%) и уровня AUC (на 76%). Следует ожидать, что значения алискирена внутри плазмы в сочетании с верапамилом либо кетоконазолом будут изменяться в тех же пределах, что и вследствие использования двойной дозы Расилеза. Клинические тесты показали, что алискирен в дозировках до 600 мг (в 2 раза превышает рекомендованный показатель), переносился без негативных последствий.

Доклинические тесты продемонстрировали, что комбинация ЛС с кетоконазолом усиливает абсорбцию алискирена из ЖКТ, а также ослабляет билиарное выведение вещества. Но ожидается, что использование ингибиторов Р-gp больше способствует увеличению концентрации вещества внутри тканей, чем плазмы. В связи с этим необходимо осторожно сочетать лекарство с кетоконазолом либо прочими ингибиторами P-gp (с умеренным воздействием) – такими, как телитромицин, амиодарон, а также эритромицин с кларитромицином.

Лекарства, замедляющие Р-gp (с мощным воздействием).

Тесты относительно взаимодействия однократных доз у добровольцев продемонстрировали, что циклоспорин (в дозировках 200, а также 600 мг) увеличивал пиковый уровень алискирена (в дозе 75 мг) приблизительно в 2,5 раза, а показатель AUC – приблизительно в 5 раз. Увеличение может наблюдаться и при приёме более высоких дозировок алискирена.

Итраконазол в дозе 100 мг увеличивал пиковые значения лекарства (в дозе 150 мг) в 5,8 раз, а также уровень его AUC (в 6,5 раз) у добровольцев. Из-за этого приём Расилеза в сочетании с мощными ингибиторами P-gp запрещён.

Ингибиторы полипептидных переносчиков органических анионов.

Доклинические тестирования дают понять, что алискирен способен становиться субстратом ТПОА, что даёт основания говорить о наличии потенциала для его взаимодействия с ингибиторами ТПОА при комбинировании данных лекарств.

Торасемид с фуросемидом.

Сочетанный приём внутрь фуросемида и алискирена не оказывает воздействия на фармакокинетические характеристики последнего, но при это примерно на 20-30% ослабляется эффект фуросемида (исследования относительно воздействия алискирена на вводимый в/в либо в/м способом фуросемид не проводились).

При многоразовом приёме фуросемида (за день 60 мг) в сочетании с алискиреном (за день 300 мг) у лиц с недостаточностью сердца за первые 4 часа снижалось выведение с мочой натрия, а кроме того объём мочи (соответственно на 31%, а также 24%) в сравнении с ситуациями, когда использовался только фуросемид. Средние показатели веса людей принимавших алискирен (в размере 300 мг) с фуросемидом, превышали весовые значения людей, принимавших только фуросемид (84,6/83,4 кг).

При использовании лекарства в дозе 150 мг происходили несущественные изменения в эффективности и фармакокинетических показателях фуросемида.

В существующих клинических сведениях нет информации о сочетании алискирена с торасемидом в высоких дозах. Известно, что выведение торасемида через почки происходит при опосредованном участии транспортёров органических анионов. Минимальные дозы алискирена экскретируются через почки, и только 0,6% от дозировки вещества можно наблюдать в моче при приёме ЛС внутрь. Но, так как выявлено, что алискирен – это субстрат для полипептидного переносчика органических анионов 1A2 (OATP1A2), потенциально возможно понижение плазменного уровня торасемида под воздействием алискирена (он влияет на процесс всасывания).

У больных, которые употребляют алискирен с торасемидом либо фуросемидом (перорально), требуется тщательно отслеживать воздействие этих веществ в начале лечения либо при корректировке доз вышеуказанных лекарств. Это необходимо во избежание изменений в объёмах межклеточных жидкостей, а также возможной перегрузки объёмом.

Использование в сочетании с НПВС.

Как и при применении прочих ЛС, воздействующих на функцию РАС, в случае использования НПВС возможно ослабление гипотензивных свойств алискирена.

У отдельных людей с расстройствами в работе почек (пожилые больные, обезвоживание) комбинация таких лекарств может поспособствовать последующему ухудшению в работе почек (к примеру, недостаточности в острой форме; зачастую эта патология бывает обратима). Вследствие этого требуется сочетать данные ЛС с осторожностью (в особенности это касается пожилых людей).

Лекарства, воздействующие на сывороточные показатели калия.

При одновременном использовании Расилеза с такими средствами, как калийсберегающие мочегонные, диетические калиевые добавки, солевые заменители, в составе которых есть кальций, а также прочими веществами, способными влиять на показатели калия (к примеру, гепарин), возможно увеличение значений калия. При необходимости проведения подобного лечения, оно должно осуществляться с большой осторожностью.

При двойной блокаде функции РААС БРА, алискиреном либо ингибиторами АПФ.

Результаты клинических тестов продемонстрировали, что при двойной блокаде функции РААС с помощью сочетанного применения алискирена с БРА либо ингибиторами АПФ увеличивается частота развития побочных действий (таких, как инсульт, снижение давления, ослабление почечной функции (к примеру, недостаточность почек в острой форме) и гиперкалиемия) по сравнению с монотерапией с использованием только БРА.

[3], [4]