Причины повышения кальция в крови (гиперкальциемия)

Основные причины повышения кальция в крови

• Первичный гиперпаратиреоз
  • Первичный гиперпаратиреоз изолированный;
  • Первичный гиперпаратиреоз в составе МЭН 1, МЭН 2а;
• Третичный гиперпаратиреоз
• Злокачественные новообразования:
  • болезни крови: Множественная миелома, лимфома Буркита, Ходжкинская лимфома
  • солидные опухоли с костными метастазами: Рак молочной железы, рак легких
  • солидные опухоли без костных метастазов: Гипернефрома, чешуйчато-клеточная карцинома
• Гранулематозы
  • Саркоидоз, туберкулез
• Ятрогенные причины
  • Тиазидовые диуретики, препараты лития, интоксикация витамином D, гипервитаминоз А;
  • Молочно-щелочной синдром;
  • Иммобилизация
• Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия
• Эндокринные заболевания
  • Тиреотоксикоз, гипотиреоз, гиперкортицизм, гипокортицизм, феохромоцитома, акромегалия, избыток соматотропина и пролактина

Злокачественные новообразования

У пациентов, находящихся на лечении в стационаре, причиной гиперкальциемии чаще всего оказываются различные злокачественные новообразования. Причины повышения кальция в крови при злокачественных опухолях неодинаковы, однако повышенным источником поступления кальция в кровь выступает практически всегда резорбция костного вещества.

Гематологические опухолевые заболевания - миелома, некоторые виды лимфом и лимфосарком - действуют на костную ткань посредством выработки особой группы цитокинов, которые стимулируют остеокласты, вызывая резорбцию костной ткани, формирование остеолитических изменений или диффузную остеопению. Такие очаги остеолиза следует отличать от фиброзно-кистозного остеита, характерного для тяжелого гиперпаратиреоза. Они имеют обычно четко очерченные границы, часто приводят к патологическим переломам.

Наиболее частой причиной гиперкальциемии при злокачественных образованиях выступают солидные опухоли с костными метастазами. Более 50 % всех случаев злокачественно-ассоциированной гиперкальциемии составляет рак молочной железы с отдаленными метастазами в кости. У таких пациентов остеорезорбция возникает либо вследствие локального синтеза остеокласт-активирующих цитокинов или простагландинов, либо путем прямой деструкции костной ткани метастатической опухолью. Такие метастазы обычно множественные и могут быть выявлены при рентгенографии или сцинтиграфии).

В ряде случаев гиперкальциемия возникает у пациентов со злокачественными опухолями без костных метастазов. Это характерно для разнообразных чешуйчато-клеточных карцином, почечно-клеточного рака, рака молочной железы или яичников. Ранее считалось, что такое состояние вызывается эктопической продукцией паратгормона. Однако современные исследования свидетельствуют, что злокачественные опухоли крайне редко продуцируют истинный паратгормон. Его уровень при стандартном лабораторном определении оказывается или супрессированным или вовсе не определяемым, несмотря на наличие гипофосфатемии, фосфатурии и повышение нефрогенного цАМФ в моче. Паратгормон-подобный пептид был недавно выделен из некоторых форм опухолей, связанных с гиперкальциемией без костных метастазов. Этот пептид значительно больше нативной молекулы паратгормона, но содержит N-концевой фрагмент его цепочки, который и связывается с рецепторами паратгормона в костях и почках, имитируя многие его гормональные эффекты. Этот паратгормон-подобный пептид в настоящее время может определяться стандартными лабораторными наборами. Не исключено наличие и других форм пептида, связанных с отдельными опухолями человека. Существует также возможность патологического синтеза некоторыми опухолями (например, лимфомой или лейомиобластомой) активного 1,25(ОН)2-витамипаD3, приводящего к увеличению абсорбции кальция в кишечнике, вызывая повышение кальция в крови, хотя типичным является снижение уровня витамина D в крови при злокачественных солидных опухолях.

Саркоидоз

Саркоидоз ассоциируется с гиперкальциемией в 20 % случаев, а с гиперкальциурией - до 40 % случаев. Эти симптомы описаны также и при других гранулематозных заболеваниях, таких как туберкулез, лепра, бериллиоз, гистиоплазмоз, кокцидиомикоз. Причиной гиперкальциемии в этих случаях является, по-видимому, нерегулируемая избыточная конверсия малоактивного 25(ОН)-витамина Dg в мощный метаболит 1,25(OH)2D3 вследствие экспрессии 1a-гидроксилазы в мононуклеарах гранулем.

Эндокринные заболевания и повышение кальция в крови

Многие эндокринные заболевания могут также протекать с явлениями умеренной гиперкальциемии. К ним относятся тиреотоксикоз, гипотиреоз, гинеркортицизм, гипокортицизм, феохромоцитома, акромегалия, избыток соматотропина и пролактина. Причем, если избыток гормонов действует в основном путем стимуляции секреции паратгормона, то их недостаток гормонов ведет к снижению процессов минерализации костной ткани. Кроме того, тиреоидные гормоны и глюкокортикоиды обладают непосредственным остеорезорбтивным действием, стимулируя активность остеокластов, вызывая повышения кальция в крови.

[9], [10], [11], [12], [13]

Лекарственные препараты

Тиазидовые диуретики стимулируют реабсорбцию кальция и таким образом повышают кальций в крови.

Действие препаратов лития окончательно не выяснено. Считается, что литий взаимодействует как с кальциевыми рецепторами, понижая их чувствительность, так и непосредственно с паратиреоцитами, стимулируя их гипертрофию и гиперплазию при длительном применении. Литий также снижает функциональную активность тиреоцитов, приводя к гипотиреозу, что подключает и другие, гормональные, механизмы гиперкальциемии. Такой эффект этого элемента привел к выделению отдельной формы первичного гиперпаратиреоза - литий-индуцированного гиперпаратиреоза.

Так называемый молочно-щелочной синдром (milk-alkali syndrome), связанный с массивным поступлением с пищей избыточного количества кальция и щелочей, может привести к обратимой гиперкальциемии. Как правило, повышение кальция в крови наблюдается у пациентов, бесконтрольно лечащих гиперацидный гастрит или пептическую язву ощелачивающими препаратами и свежим коровьим молоком. При этом может наблюдаться метаболический алкалоз и почечная недостаточность. Применение блокаторов протонной помпы и Н2-блокаторов значительно снизило вероятность такого состояния. При подозрении на молочно-щелочной синдром не следует забывать о возможной комбинации пептической язвы (с упорным тяжелым течением), гастриномы и первичного гиперпаратиреоза в рамках варианта синдрома МЭН 1 или синдрома Золлингера-Эллисона.

Ятрогенные причины

Состояние длительной иммобилизации, особенно полной, приводит к гиперкальциемии из-за ускоренной резорбции костного вещества. Этот не вполне объяснимый эффект связан с отсутствием действия силы тяжести и нагрузок на скелет. Повышение кальция в крови развивается уже через 1-3 недели после начала постельного режима вследствие ортопедических процедур (гипс, скелетное вытяжение), спинальных травм или неврологических расстройств. С возобновлением физиологических нагрузок состояние кальциевого обмена нормализуется.

К ряду ятрогенных причин относятся передозировка витаминами D и А, длительный прием тиазидовых диуретиков, а также препаратов лития.

Гипервитаминоз D, как уже указывалось выше, вызывает гиперкальциемию путем усиления абсорбции кальция в кишечнике и стимуляции остеорезорбции в присутствии паратгормона.

Наследственные болезни, приводящие к гиперкальциемии

Доброкачественная семейная гипокальциурическая гиперкальциемия является аутосомно-доминантной наследственной патологией, связанной с мутацией кальций-чувствительных рецепторов, повышающей порог их чувствительности. Заболевание проявляется с самого рождения, поражает более половины кровных родственников и носит мягкий, клинически малозначимый характер. Синдром характеризуется гиперкальциемией (выраженной), гипокальциурией (менее 2 ммоль/сутки), сниженным отношением клиренса кальция к клиренсу креатинина (менее 1 %), умеренно повышенным или верхне-нормальным уровнем паратгормона в крови. Иногда наблюдается умеренная диффузная гиперплазия околощитовидных желез.

Идиопатическая гиперкальциемия младенцев представляет собой результат редких генетических расстройств, проявляющихся активизацией абсорбции кальция в кишечнике. Повышение кальция связано с увеличенной чувствительностью рецепторов энтероцитов к витамину D или интоксикацией витамином D (обычно, через организм кормящей матери, принимающей препараты витамина).

Дифференциальная диагностика первичного гиперпаратиреоза и других гиперкальциемии нередко представляет собой серьезную клиническую проблему, однако некоторые принципиальные положения позволяют резко сузить круг возможных причин патологии.

Прежде всего следует учитывать, что для первичного гиперпаратиреоза характерно неадекватное повышение уровня паратгормона в крови (несоответствующее повышенному или верхне-нормальному уровню внеклеточного кальция). Одновременное повышение кальция и паратгормона в крови можно обнаружить кроме первичного гиперпаратиреоза при третичном гиперпаратиреозе и семейной гипокалъцииурическои гиперкалъциемии. Однако вторичный и соответственно следующий за ним третичный гиперпаратиреоз имеют длительный анамнез и характерную исходную патологию. При семейной гипокальциурической гиперкалъциемии отмечают снижение экскреции кальция с мочой, семейный характер болезни, раннее ее начало, нетипичный для первичного гиперпаратиреоза высокий уровень кальция в крови при незначительном повышении паратгормона крови.

Иные формы гиперкальциемии, за исключением крайне редкой эктопической секреции паратгормона нейро-эндокринными опухолями других органов, сопровождаются естественной супрессией уровня паратгормона в крови. В случае гуморальной гиперкальциемии при злокачественных опухолях без костных метастазов можно выявить в крови паратгормонподобный пептид, уровень же нативного паратгормона будет близким к нулю.

Для ряда заболеваний, связанных с усилением кишечной абсорбции кальция, может лабораторно быть обнаружен повышенный уровень 1,25(ОН)2 -витамина D3 в крови.

Другие методы инструментальной диагностики позволяют обнаружить характерные для первичного гиперпаратиреоза изменения в костях, почках, самих околощитовидных железах, помогая тем самым дифференцировать его с другими вариантами гиперкалъциемии.