Медицинский эксперт статьи

Интернист, пульмонолог

Новые публикации

Препараты

Небарбитуровые внутривенные гипнотики

Статью проверил Алексей Кривенко, медицинский редактор
Последняя редакция: 23.04.2024

Весь контент Web2Health проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

В группу так называемых небарбитуровых анестетиков объединены разнородные по химическому строению и отличающиеся по ряду свойств лекарства (пропофол, этомидат, натрия оксибат, кетамин). Общим для всех этих препаратов является их способность вызывать гипнотическое состояние и возможность внутривенного введения.

trusted-source [1], [2], [3], [4], [5]

Место в терапии

Небарбитуровые внутривенные гипнотики в основном применяются для индукции, поддержания анестезии и для проведения седации, некоторые также для премедикации.

В современной анестезиологии конкуренцию в качестве индукции анестезии указанной группе ЛС составляют лишь барбитураты. Благодаря высокой растворимости в жирах и небольшим размерам молекул в/в гипнотики быстро проникают через ГЭБ и вызывают наступление сна за один цикл предплечье - мозг. Исключение составляет натрия оксибат, действие которого развивается медленно. Ускорить индукцию можно назначением бензодиазепиновой премедикации, добавлением субнаркотических доз барбитуратов, а также глутаминовой кислоты. В педиатрии возможно назначение натрия окси-бата внутрь или ректально в качестве премедикации. Он также может использоваться при операции кесарева сечения.

Все внутривенные гипнотики могут быть с успехом использованы для коиндукции анестезии.

Последние годы отмечены попытками дальнейшего снижения вероятности неблагоприятных эффектов в/в гипнотиков. Один из путей - замена растворителя ЛС. Важным шагом по профилактике контаминации при использовании пропофола явилось добавление к нему антисептика - этилендиаминтетраацетата (ЭДТА) в концентрации 0,005%. Частота возникновения опасных инфекционных осложнений при использовании этого консерванта существенно снизилась, что послужило основанием для создания новой лекарственной формы пропофола (еще не зарегистрирована в России). Бактериостатический эффект консерванта связан с образованием хелатов с двухвалентными ионами кальция и магния, ответственными за стабильность и репликацию микробной клетки. Фармакокинетический профиль пропофола при этом не изменяется. К тому же выяснилось, что ЭДТА связывает ионы цинка, железа и меди и увеличивает их экскрецию с мочой, что ограничивает возможность реализации свободно-радикальных механизмов и системной воспалительной реакции.

Применение жировых эмульсий в качестве растворителей для диазепама, пропофола и этомидата позволило минимизировать вероятность раздражающего влияния указанных ЛС на стенки вен без изменения фармакокинетики и фармакодинамики. Это связано с использованием в составе эмульсии не только триглицеридов с длинной цепью, но также среднецепочечных триглицеридов, которые лучше растворяют действующее вещество, уменьшают его «свободную фракцию», отвечающую за раздражение вен.

При применении жировой эмульсии для растворения этомидата также реже отмечаются реакции возбуждения и вероятность пропиленгликолевого гемолиза. Кроме того, уменьшается вероятность изменения липидного спектра крови, обусловленного введением триглицеридов. Однако при использовании всех липидсодержащих ЛС необходимо строго соблюдать правила асептики. Продолжаются попытки создания безжировых растворителей для пропофола (например, циклодекстринов).

Другой путь снижения частоты нежелательных реакций - выделение активного изомера из рацемической смеси. Аналогично барбитуратам и этомидату молекула кетамина имеет асимметричный хиральный центр, благодаря которому возможно существование двух оптических изомеров или энантиомеров - S-(+) и R-(-). Они значительно различаются по фармакологическим свойствам, что подтверждает их взаимодействие со специфическими рецепторами. Показана бблыпая аффинность 5-(+)-энантиомера в отношении НМДА- и опиоидных рецепторов.

Наиболее широко применяется рацемическая смесь двух изомеров в эквивалентных количествах. В последнее время в ряде стран стал доступен чистый S-энантиомер кетамина, который отличается тем, что в эквивалентных количествах вызывает более выраженную аналгезию, имеет более быстрый метаболизм и элиминацию и несколько меньшую вероятность нежелательных психических реакций восстановления. Клиренс чистого S-(+) кетамина выше, чем рацемического.

Несмотря на вдвое меньшую вводимую дозу (эквианестетическая сила), изомер S-(+) оказывает аналогичные побочные эффекты на кровообращение. Его широкому применению во многом препятствует высокая стоимость.

Для целей седации хорошо подходит пропофол, выпускаемый в виде 2% раствора. Его использование сопровождается меньшей метаболической (из-за меньшего количества липидов) и водной нагрузкой, чем традиционного 1% раствора.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Точный механизм действия в/в гипнотиков полностью не ясен. Но большинство данных свидетельствуют, что они воздействуют на различные участки ЦНС. Основные гипотезы связаны либо с активацией тормозящих (ГАМКА-рецепторы), либо с блокадой активирующих (катион-селективный n-метил-b-аспартатный (НМДА) подтип глутаматного рецептора) ЦНС факторов.

Все анестетики (ингаляционные и неингаляционные) принято также оценивать по способности защищать мозг от гипоксии. На фоне острого ишемического инсульта пропофол демонстрирует церебропротективный эффект, сравнимый с таковыми у галотана или тиопентала натрия. Возможно, защита нейронов происходит благодаря стабилизации концентраций АТФ и электролитов. Однако хорошие нейропротекторные свойства пропофола и этомидата подтверждаются не всеми исследователями. Есть данные об их слабой противоишемической защите стволовых структур мозга. Неоспоримо лишь то, что пропофол и этомидат, подобно барбитуратам, снижают МК и ПМО2. Но нейропротективные свойства антагониста этих рецепторов кетамина в клинике не доказаны. К тому же он (как и другие антагонисты НМДА-рецепторов) может проявлять нейротоксическое действие.

Фармакокинетика

Основной особенностью фармакокинетики внутривеннных гипнотиков является отсутствие зависимости между величиной вводимой дозы ЛС, его концентрацией в крови и выраженностью терапевтического эффекта. На практике это проявляется в значительной вариабельности (до 2-5 раз) индивидуальной потребности в ЛС и в слабой предсказуемости эффекта, что создает трудности при подборе доз.

На фармакокинетику внутривенных гипнотиков влияет ряд факторов.

рН. Большинство внутривенных гипнотиков являются либо слабыми основаниями, либо слабыми кислотами. В плазме крови и тканях организма они существуют в ионизированной и неионизированной формах в соотношении, зависящем от их рКа и рН среды. В неионизированной форме лекарства легче связываются с белками плазмы и проникают через тканевые барьеры, в частности в мозг, что уменьшает их доступность для последующего метаболизма. Изменение рН плазмы оказывает неоднозначное влияние на кинетику лекарства. Так, ацидоз увеличивает степень ионизации ЛС-оснований и уменьшает их проникновение в ткани мозга. Ионизация более кислых препаратов в условиях закисления среды, напротив, снижается, что способствует их большему проникновению в ЦНС.
Связывание с белками. Лекарства, являющиеся слабыми основаниями, связываются с альбумином, альфа-кислым гликопротеином и липопротеинами, что ограничивает доступ лекарства к рецепторным участкам. Примеры высокого связывания с белками плазмы демонстрируют пропофол и прегнанолон (до 98%). Только половина или меньшая часть этих препаратов связывается с альбуминами плазмы, а остальная часть преимущественно с альфа-кислым гликопротеином. При таких состояниях, как воспалительные заболевания, инфаркт миокарда, почечная недостаточность, распространенный рак, недавно перенесенная операция, ревматоидный артрит, может происходить увеличение содержания альфа-кислого гликопротеина и повышение связывания лекарства. Увеличение связанной фракции препарата приводит к уменьшению объема их распределения и одновременно к снижению клиренса, так что Т1/2Р может оставаться неизменным. Беременность и прием оральных контрацептивов, напротив, могут снизить содержание а1-кислого гликопротеина. Дилюция плазменных белков увеличивает свободную фракцию лекарства.
Доза. Внутривенные гипнотики в клинически приемлемых дозах обычно элиминируются путем кинетики первого порядка (зависит от концентрации лекарства). Однако повторные дозы или продолжительная инфузия могут существенно изменять фармакокинетику. Т1/2р менее всего изменяется на фоне продолжительной инфузии этомидата и пропофола. Если при однократном введении концентрации лекарства в крови и мозге быстро снижаются благодаря перераспределению в тканях и продолжительность действия определяется скоростью перераспределения гипнотика, то при введении высоких или повторных доз плазменные концентрации лекарства остаются на клинически значимом уровне даже после перераспределения. В этом случае продолжительность действия определяется скоростью элиминации лекарства из организма, что требует более длительного времени.
Возраст. С возрастом фармакокинетика препарата становится подверженной влиянию различных факторов, таких как увеличенное количество жировой ткани, сниженное связывание с белками, сниженный печеночный кровоток и активность печеночных ферментов. У новорожденных снижен клиренс препарата и удлинен Т1/2бета вследствие снижения печеночного кровотока и недоразвития печеночных ферментов. Усиленные эффекты могут быть вследствие плохого развития ГЭБ и лучшего прохождения лекарственного средства в мозг. Низкие уровни содержания а2-кислого гликопротеина у новорожденных и младенцев также приводят к усилению эффектов анестетиков, повышению объема распределения и замедлению элиминации.
Печеночный кровоток. Печеночный кровоток в норме составляет примерно 20 мл/кг/мин. Препарат с низким клиренсом (ниже 10 мл/кг/мин), такие как тиопентал натрий, диазепам, лоразепам, склонны к меньшей зависимости от изменений печеночного кровотока. Гипнотики с клиренсом, приближающимся к печеночному кровотоку, такие как пропофол и этомидат, чувствительны к уменьшению печеночного кровотока. Большие абдоминальные операции могут приводить к снижению кровотока в печени и уменьшать клиренс препарата, что удлиняет их Т1/2бета. Большинство гипнотиков могут вызывать дозозависимую гипотензию, что также может способствовать снижению кровотока в печени.
Заболевания печени могут изменять фармакокинетику несколькими механизмами. При заболеваниях печени могут быть снижены уровни белков плазмы и повышена общая вода организма. Вирусный гепатит и цирроз влияют на перицентральные зоны печеночных долек и снижают окислительные процессы метаболизма лекарства. Хронический активный гепатит и первичный билиарный цирроз влияют на перипортальную зону и оказывают сравнительно небольшое угнетающее влияние на метаболизм лекарства. Кинетика некоторых препаратов, например пропофола, для которых характерен внепеченочный метаболизм, меньше зависит от заболеваний печени. Гипербилирубинемия и гипоальбуминемия могут повышать чувствительность ко многим в/в анестетикам, особенно к гипнотикам с высоким белковым связыванием. Билирубин конкурирует за участки связывания на альбумине и ведет к увеличению свободной фракции препарата. Хроническим алкоголикам могут потребоваться более высокие дозы анестетиков, что, по-видимому, связано со стимулирующим действием алкоголя на микросомальные окислительные ферменты системы цитохрома Р450, участвующие в метаболизме.
Заболевания почек. Так как в/в анестетики обычно жирорастворимы, их экскреция напрямую не зависит от функции почек. Однако их активные метаболиты, которые обычно водорастворимы, могут быть очень чувствительны к ухудшению почечной функции. Почечная недостаточность не является значимой проблемой для большинства лекарств, применяемых для в/в индукции анестезии, так как их метаболиты обычно неактивны и нетоксичны.
Ожирение. Так как в/в анестетики обычно высоко липофильны, они могут в повышенном количестве накапливаться в жировой ткани и, следовательно, имеют больший объем распределения, сниженный клиренс и более длительный Т1/2 в фазу элиминации. Поэтому дозирование лекарства правильнее производить в расчете на тощую (корригированную) массу тела.
Плацентарный барьер. Интенсивность перехода лекарства через плаценту определяется многими факторами: суммарной поверхностью плацентарной мембраны и ее толщиной, маточно-плацентарным кровотоком, сроком беременности, тонусом матки, размерами молекул лекарств, их растворимостью в липидах, связыванием с белками, степенью ионизации, концентрационным градиентом и др. При прочих равных условиях в/в анестетики легко проникают через плацентарный барьер и могут оказывать фармакологическое действие на плод и новорожденного.

Внимание!

Для простоты восприятия информации, данная инструкция по применению препарата "Небарбитуровые внутривенные гипнотики " переведена и изложена в особой форме на основании официальной инструкции по медицинскому применению препарата. Перед применением ознакомьтесь с аннотацией, прилагающейся непосредственно к медицинскому препарату.

Описание предоставлено с ознакомительной целью и не является руководством к самолечению. Необходимость применения данного препарата, назначение схемы лечения, способов и дозы применения препарата определяется исключительно Лечащим врачом. Самолечение опасно для Вашего здоровья.