Генетические и метаболические аспекты патогенеза остеоартроза

Роль механических факторов в патогенезе остеоартроза несомненна, однако существуют убедительные данные о том, что некоторые формы остеоартроза наследуются по законам Менделя. Наследственные остеоартропатии можно подразделить на:

• первичный генерализованный остеоартроз (ПГОА),
• кристалл ассоциированные артропатии,
• преждевременный остеоартроз вследствие наследственной остеохондродисплазии.

В 1803 г. W. Heberden описал «слегка плотные узлы, размером с мелкую горошину» на тыльной поверхности дистальных межфаланговых суставов кистей. Этот признак, по мнению автора, отличает остеоартроз от других заболеваний суставов, включая подагру. J. Hayagarth (1805) расширил клиническое описание узлов Гебердена, отметив их нередкую ассоциацию с артрозом других локализаций. В дальнейшем Bouchard описал аналогичные узлы на тыльной поверхности проксимальных межфаланговых суставов кистей. Используя термин «узлы Гебердена и Бушара», W. Osier разделил «гипертрофический артрит» и «деформирующий артрит» (1909). В 1953 г. R.M. Stecher и H. Hersh обнаружили распространение узлов Гебердена среди членов семьи и пришли к выводу, что они наследуются по аутосомно-доминантному типу. Последовавшие за открытием R.M. Stecher и H. Hersh исследования выявили ассоциацию узлов Гебердена и Бушара с дегенеративным поражением других суставов. Основываясь наданных клинического обследования и HLA-типирования, J.S. Lawrence (1977), J.S. Lawrence и соавторы (1983) предположили наличие полигенного наследования, а не дефекта единичного гена.

Фенотипический спектр наследственного остеоартроза широко варьирует от легких форм, которые проявляются клинически лишь по достижении позднего взрослого возраста, до очень тяжелых форм, манифестирующих в детском возрасте. Традиционно все эти формы классифицировали как вторичный остеоартроз. В настоящее время известно, что причиной некоторых из этих фенотипов является мутация генов, кодирующих макромолекулы ВКМ суставного хряща, что нарушает целостность хрящевого матрикса, а также регуляцию пролиферации хондроцитов и экспрессии генов. Данные наследственные заболевания представляют собой определенную подгруппу остеоартроза, отличающуюся от вторичного остеоартроза.

Отличия между наследственным и вторичным остеоартрозом (по Williams C.J. и Jimenez SA, 1999)

Хондродисплазии/остеохондродисплазии - группа клинически гетерогенных болезней, характеризующихся аномалиями роста и развития суставного хряща и ростовой пластинки. Некоторые ХД/ОХД приводят к раннему развитию остеоартроза, клинически характеризующегося тяжелым течением. Среди них можно выделить следующие заболевания:

• спондилоэпифизиальные дисплазии (СЭД),
• синдром Стиклера,
• дисплазия Книста,
• множественные эпифизиальные дисплазии (МЭД),
• метафизиальные хондродисплазии (МХД),
• некоторые ото-спондило-метаэпифизиальные дисплазии (ОСМЭД).

Наследственные дисплазии, характеризующиеся ранним началом остеоартроза (по Williams C.J. и Jimenez S.A, 1999)

*В скобках указаны символы локуса; АД - аутосомно-доминантный; АР - аутосомно-рециссивный.

Спондилоэпифизиальные дисплазии

Спондилоэпифизиальные дисплазии (СЭД) включают гетерогенную группу болезней с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующихся аномальным развитием осевого скелета и тяжелыми изменениями эпифизов длинных трубчатых костей, часто вызывающими карликовость. Нередко СЭД клинически тяжело протекают, сопровождаются укорочением тела и в меньшей степени конечностей.

При формах СЭД, манифестирующих в более позднем возрасте, фенотип часто мало изменен и может клинически не проявляться до подросткового возраста, когда развивается тяжелый остеоартроз. Деформация поясничного отдела позвоночника может проявляться сужением межпозвоночных дисков, платиспондилией и незначительным кифосколиозом. Также обнаруживают аномалии эпифизов в периферических суставах и ранние дегенеративные изменения в них. Наиболее постоянным признаком поражения периферических суставов является уплощение суставных поверхностей голеностопных и коленных суставов, а также уплощение межмыщелковой борозды бедренной кости. Нередко обнаруживают аномалии головки и шейки бедренной кости с развитием остеоартроза тазобедренного сустава, манифестирующего в подростковом возрасте.

В связи с тем что коллаген II типа - главный компонент ВКМ гиалинового хряща, высказано предположение, что причиной СЭД является кодирующий его ген COL1A,. Первое описание генетической связи между фенотипом раннего остеоартроза, связанного с поздно манифестирующим СЭД, и геном проколлагена II типа COL₂A, относится к 1989 и 1990 г. Первое сообщение о мутации COL₂A, у родственников с ранним остеоартрозом, связанным с поздно манифестирующим СЭД, касалось замены основания Arg519>Cys. К настоящему времени выявлены еще четыре семьи с аналогичными мутациями. У членов другой семьи с ранним ОА и легко протекающим СЭД обнаружена замена основания Arg75>Cys, хотя СЭД-фенотип у членов этой семьи не похож на фенотип семьи с заменой аргинина на цистеин в положении 519. У представителей семей с СЭД также обнаружены и другие мутации COL₂A-Gly976>Ser, Gly493>Ser. J. Spranger и соавторы (1994) применили термин «тип 11 коллагенопатии» для описания наследственных болезней хрящевой ткани с первичной мутацией гена проколлагена II типа COL1A.

Классическая форма синдрома Стиклера

Была впервые описана в 1965 г. G.B. Stickler и соавторами, которые назвали его наследственной артроофтальмопатией. Описанный G.B. Stickler синдром характеризовался поражением органа зрения и тяжелым дегенеративным заболеванием суставов, которое обычно развивается в третьем или четвертом десятилетии жизни. Это аутосомно-доминантное заболевание, распространенность которого составляет приблизительно 1 на 10 тыс. новорожденных. Клиническая картина болезни включает в себя миопию, прогрессирующую глухоту, расщелину твердого нёба, гипоплазию нижней челюсти (аномалия Пьера-Робена) и гипоплазию эпифизов. В неонатальный период на рентгенограммах больных с синдромом Стиклера обнаруживают увеличенные эпифизы, главным образом проксимальный бедренной и дистальный большеберцовой костей. В процессе роста развивается дисплазия эпифизов, которая проявляется нерегулярностью оссификации эпифизов и последующими дегенеративными изменениями.

Так как COL₂A, экспрессируется в суставном хряще и стекловидном теле глазного яблока, с патологией этого гена связывали возникновение синдрома Стиклера. Однако обследование нескольких семей с синдромом Стиклера показало, что не во всех семьях заболевание связано с COL₂A. Такую форму болезни называют I типом синдрома Стиклера (символ локуса STL1).

Спектр клинических проявлений синдрома Стиклера широко варьирует, в настоящее время выделено несколько фенотипов. Среди них - синдром Вагнера, который характеризуется преобладанием поражения глазного яблока; ОА при синдроме Вагнера фактически никогда не развивается, хотя у больных выявлена мутация именно гена COL₂A, (замена основания Gly67>Asp). Остается неясным, почему такая мутация COL компрометирует только функцию стекловидного тела и не влияет на гиалиновый хрящ.

Еще одной формой синдрома Стиклера является так называемый голландский вариант; он характеризуется всеми классическими проявлениями синдрома за исключением поражения органа зрения. H.G. Brunner и соавторы (1994) показали, что голландский фенотип синдрома Стиклера связан с мутацией гена COL, ,А₂: доминирующей мутацией является делеция 54 пары оснований с последующей делецией экзона M.Sirko-Osadsa и соавторы (1998) сообщили о другой семье, не связанной с описанной предыдущими авторами, с аналогичным фенотипом и мутацией гена COL, ,А₂ (делеция 27 пары оснований), что подтверждает данные H.G. Brunner и соавторов (1994). Этот вариант называют II типом синдрома Стиклера (символ локуса STL1).

Недавно был определен третий локус синдрома Стиклера у членов семьи с патологией стекловидного тела и сетчатки глаза, которые фенотипически значительно отличаются от изменений, наблюдаемых при «классическом» варианте синдрома. У представителей этой семьи обнаружена мутация гена COL2A| (замена оснований Gly97>Val). Разумеется, для подтверждения находки A.J. Richards и соавторов необходимы новые описания случаев такого фено- и генотипа синдрома Стиклера.

Долгое время обсуждался вопрос о нозологической связи синдрома Маршалла и классического варианта синдрома Стиклера. Сейчас синдром Маршалла классифицируют как отдельный фенотип главным образом благодаря более выраженной деформации лицевого скелета, хотя поражение периферических суставов схоже с таковым при I типе синдрома Стиклера. При синдроме Маршалла остеоартроз коленных суставов и пояснично-крестцового отдела позвоночника начинается после 30 лет. Причиной синдрома является мутация гена коллагена IX типа COL_nA1.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

ОСМЭД

Этот фенотип был описан в голландской семье, у членов которой дегенеративные изменения в суставах, напоминающие остеоартроз, появлялись в подростковом возрасте и поражали, главным образом, тазобедренные, коленные, локтевые и плечевые суставы; также обнаружены своеобразные черты лица, усиление поясничного лордоза, увеличение межфаланговых суставов, тугоухость, однако не выявлено никаких аномалий органа зрения (Vikkula M. et al., 1995). Исследователи обнаружили мутацию гена, кодирующего а₂-цепь коллагена II типа COL,,A₂.

Дисплазия Книста

Характеризуется укорочением туловища и конечностей, уплощением лица и спинки носа, экзофтальмом и тяжелой аномалией суставов. У больных с синдромом Книста суставы, обычно крупные от рождения, продолжают увеличиваться в детстве и раннем подростковом возрасте. У них также часто можно обнаружить миопию, тугоухость, расщелину твердого нёба, косолапость; у большинства больных рано развиваются тяжелые дегенеративные изменения, особенно выраженные в коленных и тазобедренных суставах. На рентгенограммах позвоночника обнаруживают уплощение и значительное удлинение тел позвонков, платиспондилию. Длинные трубчатые кости деформированы по типу гантели, оссификация эпифизов замедлена. В суставах кистей уплощены эпифизы и сужены суставные щели. Суставной хрящ мягкий, его эластичность снижена; гистологически в нем обнаруживают крупные кисты (симптом «швейцарского сыра»). Причиной синдрома Книста является мутация гена проколлагена II типа COb2A1.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Множественные эпифизиальные дисплазии (МЭД)

Гетерогенная группа болезней, характеризующихся аномалией развития ростовых пластинок длинных трубчатых костей, а также ранним (манифестирующим в детском возрасте) тяжелым остеоартрозом, поражающим как осевые, так и периферические суставы (чаще всего коленные, тазобедренные, плечевые и суставы кистей). Клинически МЭД проявляются болью и скованностью в суставах, изменением походки. У больных с МЭД обнаруживают также минимальные изменения со стороны позвоночного столба (различной степени уплощение тел позвонков), иногда позвоночник интактный. Также характерен низкий рост больных, хотя карликовость развивается редко. Орган зрения не поражается. МЭД включают несколько вариантов, например фенотип Фербэнкса и Риббинга.

МЭД наследуются по аутосомно-доминантному типу с различной степенью пенетрантности. Так как отличительной чертой МЭД является аномалия ростовой пластинки эпифизов, было высказано предположение, что причиной этих дисплазий является дефект генов, кодирующих макромолекулы хряща ростовой пластинки. Оказалось, что по крайней мере три локуса связаны с фенотипом МЭД. Исследования Е.J. Weaver и соавторов (1993), J.T. Hecht и соавторов (1992) исключили из списка «виновников» МЭД гены коллагенов II и VI типов, стержневого белка протеогликанов и соединительного белка хряща. J.T. Hecht и соавторы (1993), R. Oehelmann и соавторы (1994) обнаружили связь между МЭД, а также клинически близким к нему синдромом псевдоахондроплазии, и перицентромерным регионом 19-й хромосомы. Последующие исследования идентифицировали мутацию гена, кодирующего олигомерный матриксный протеин хряща (ОМПХ) у трех больных с МЭД (символ локуса EDM1). Так как все три мутации произошли в участке гена, кодирующем кальций-связывающий домен ОМПХ, вероятно, именно кальций-связывающая функция этого белка является неотъемлемой для нормального развития хряща ростовой пластинки.

M.D. Briggs и соавторы (1994) сообщили о семье из Голландии, МЭД-фенотип которой был связан с участком 1-й хромосомы, содержащей один из генов коллагена IX типа COL1A1 (символ локуса EDM₂). Примечательно, что обнаруженная мутация оказалась первым доказательством роли коллагена IX типа, локализующегося на поверхности фибрилл коллагена II, в поддержании целостности гиалинового хряща. М. Deere и соавторы (1995) показали, что фенотип Фербэнкса генетически не связан ни с локусом EDM,, ни с локусом EDM₂, что подтвердило гетерогенность МЭД.

Метафизиальные хондродисплазии (МХД)

Гетерогенная (описано более 150 типов) группа наследственных заболеваний гиалинового хряща, которые клинически проявляются ранним остеоартрозом. МХД характеризуются изменениями метафизов костей. Клинически они проявляются низким ростом, укорочением конечностей, искривлением голеней, «утиной» походкой. Также у больных с МХД обнаруживают признаки поражения других систем (например, иммунной и пищеварительной). Наблюдают дезорганизацию хряща ростовой пластинки, что гистологически проявляется скоплениями пролиферированных и гипертрофированных хондроцитов, окруженных утолщенными перегородками и дезорганизованным матриксом, а также проникновением некальцифицированного хряща в субхондральную кость.

Синдромы Янсена, Шмида и МакКузика - наиболее хорошо изученные МХД. Они сходны по особенностям аномалий скелета, но различаются по степени тяжести (синдром Янсена-синдром МакКузика-синдром Шмида). Наиболее часто встречается синдром Шмида (символ локуса MCDS), который наследуется по аутосомно-доминантному типу. Рентгенологически синдром проявляется coxa vara, укорочением и искривлением трубчатых костей, чашеобразной деформацией метафизов (более выражена в проксимальном, чем в дистальном отделе бедренной кости). Наиболее выраженные изменения наблюдают в ростовых пластинках длинных трубчатых костей.

По меньшей мере 17 различных видов мутаций гена коллагена X типа описаны у больных с синдромом Шмида. Коллаген X типа экспрессируется в гипертрофированных хондроцитах ростовых пластинок и, возможно, участвует в процессах оссификации. Таким образом, мутация кодирующего коллаген X типа гена COb2A1 - наиболее вероятная причина синдрома Шмида.

У детей с синдромом Янсена обнаруживают гиперкальциемию, а также повышенный уровень фосфатов в моче, снижение уровня паратгормона (ПГ) и ПГ-связанного пептида. С аномалией последнего, вероятно, связано возникновение синдрома Янсена. В 1994 г. А. С. Karaplis и соавторы опубликовали результаты оригинального исследования. После разрушения гена, кодирующего ПГ-связанный пептид в стволовых клетках эмбрионов мышей, мыши с дефицитом по этому аллелю умирали сразу после рождения. У них были обнаружены аномалия развития субхондральной кости, нарушение роста хряша и снижение пролиферации хондроцитов. В 1995 г. Е. Schipani и соавторы сообщили о гетерозиготной мутации гена рецептора ПГ-связанного пептида у пациента с синдромом Янсена. Мутация заключалась в замене основания Gys223>Arg, что приводило к накоплению цАМФ; это означает, что аминокислота гистидин в положении 223 играет решающую роль в передаче сигнала. Позже Е. Schipani и соавторы (1996) сообщили о трех других больных синдромом Янсена, у двух из которых обнаружена аналогичная мутация, а у третьего - замена ТrуА10>Рrо.

Первичный генерализованный остеоартроз 

Наиболее часто встречающейся наследственной формой остеоартроза является первичный генерализованный остеоартроз (ПГОА), который был впервые описан как отдельная нозология J.H. Kellgren и R. Moore в 1952 г. Клинически для первичного генерализованного остеоартроза характерно появление узлов Бушара и Гебердена, полиартикулярное поражение. Первичный генерализованный остеоартроз характеризуется ранним началом манифестации остеоартроза и быстрым его прогрессированием. Рентгенологически первичный генерализованный остеоартроз не отличается от ненаследственного остеоартроза. Несмотря на то, что вопрос об этиопатогенезе первичного генерализованного остеоартроза все еще дискутируется, проведенные исследования демонстрируют важную роль наследственной предрасположенности в возникновении и прогрессировании первичного генерализованного остеоартроза.

Так, J.H. Kellgren и соавторы (1963) обнаружили узлы Бушараи Гебердена у 36% родственников мужского пола и у 49% родственников женского пола, тогда как в обшей популяции эти цифры составили соответственно 17 и 26%. У лиц с первичным генерализованным остеоартрозом чаще обнаруживают HLA А1В8 гаплотип и MZ-изоформу а1-антитрипсина. В классическом исследовании с участием близнецов T.D. Spector и соавторы (1996) выполнили рентгенографию коленных суставов и суставов кистей у 130 одно- и 120 двуяйцовых близнецов женского пола на предмет наличия изменений, характерных для остеоартроза. Оказалось, что конкордантность рентгенологических признаков остеоартроза всех локализаций была в 2 раза выше у однояйцовых близнецов по сравнению с двуяйцовыми, а вклад генетических факторов колебался от 40 до 70%. В исследовании узелкового остеоартроза, проведенном G.D. Wright и соавторами (1997), продемонстрированы раннее начало болезни, высокая степень тяжести и отрицательная корреляционная связь между возрастом начала болезни у пациентов и возрастом их зачатия родителями.

Среди кристалл-ассоциированных артропатий отложение кристаллов мочевой кислоты и кальций-содержащих кристаллов в полости сустава имеют семейную предрасположенность.

Наследственные кристаллассоциированные артропатий (по Williams С.J. и Jimenez SA, 1999)

*В скобках указаны символы локуса; АД - аутосомно-доминантный.

В 1958 г. D. Zintann S. Sitaj представили клинические описания патологии, которую они назвали «хондрокальцинозом» у 27 больных. Большинство пациентов принадлежали к пяти семьям, что указывало на наследственный компонент в этиопатогенезе болезни. Позже D. McCarty и J.L. Hollander (1961) сообщили о двух больных, у которых предполагали подагру с отложением неуратных кристаллов в полости суставов. Рентгенологическое исследование выявило аномальную кальцификацию гиалинового хряща многих суставов.

Рентгенологически болезнь отложения кристаллов пирофосфата кальция дигидрата, или пирофосфатная артропатия, напоминает спорадический ОА, однако она чаще поражает суставы, не типичные для обычных форм остеоартрозаа (например, пястно-фаланговые, ладьевидно-лучевой, пателло-феморальный отдел коленного сустава). При пирофосфатной артропатии чаще формируются кисты субхондральной кости. Хотя в большинстве случаев хондрокальциноз возникает раньше манифестации вторичного остеоартроза, у некоторых лиц заболевание может начинаться как идиопатический остеоартроз, который сопровождается расстройствами обмена веществ (гемохроматоз, гиперпаратиреоидизм, гипомагнеземия и др.).

Вероятнее всего, структурные изменения ВКМ суставного хряща индуцируют отложение кристаллов пирофосфата кальция дигидрата. А.О. Bjelle (1972, 1981) обнаружил в средней зоне матрикса суставного хряща членов семьи из Швеции с пирофосфатной артропатией снижение содержания коллагена и фрагментацию коллагеновых волокон. Так как эти участки не содержали кристаллов, авторы предположили, что описанная аномалия матрикса может предрасполагать к их отложению и развитию дегенеративных изменений в суставах. На основании изучения спорадических случаев пирофосфатной артропатии К. Ishikawa и соавторы (1989), I. Masuda и соавторы (1991) пришли к выводу, что причиной хондрокальциноза является мутация генов, кодирующих протеины ВКМ. C.J.Williams и соавторы (1993), A.J. Reginato и соавторы (1994) обнаружили гетерозиготную мутацию COL₂A, (замена оснований Argl5>Cys) у членов большой семьи с клиническим фенотипом тяжелого раннего остеоартроза с анкилозированием, поздним развитием спондилоэпифизиальной дисплазии и хондрокальцинозом гиалинового и волокнистого хрящей. Однако оказалось, что у членов этой семьи хондрокальциноз носил вторичный характер по отношению к ОА.

Также было высказано предположение о том, что образованию кристаллов способствуют неорганические компоненты ВКМ. Например, гипомагнеземия вызывает развитие хондрокальциноза путем угнетения фермента пирофосфатазы, что в свою очередь снижает растворение кристаллов. В синовиальной жидкости больных с пирофосфатной артропатией обнаружено повышенное содержание неорганических фосфатов. Это и другие наблюдения позволили высказать предположение, что у больных с пирофосфатной артропатией возникает локальное нарушение метаболизма пирофосфатов. Описан фермент нуклеозид-трифосфат-пирофосфогидролаза, который, возможно, участвует в образовании кристаллов пирофосфата в зоне их отложения в ВКМ. В спорадических случаях пирофосфатной артропатии обнаружено повышенное содержание этого фермента, однако в семейных формах болезни такую аномалию не наблюдали (Ryan L.M. et al., 1986). Тем не менее при культивировании фибробластов и лимфобластов пациентов с семейной пирофосфатной артропатией обнаружено повышение содержания неорганических фосфатов, что также подтверждает предположение о роли нарушений локального метаболизма пирофосфатов в патогенезе заболевания.

В последние годы были предприняты попытки определения генов, «виновных» в возникновении семейных случаев пирофосфатной артропатии. Так, анализ генетического материала, полученного от членов большой семьи с пирофосфатной артропатией (штат Мэн, США), при которой хондрокальциноз развивался вторично по отношению к тяжелому быстро прогрессирующему недиспластическому остеоартрозу, исключил связь заболевания с локусом COL₂. Однако авторы данного исследования обнаружили связь между изучаемым фенотипом пирофосфатной артропатии и локусом, расположенным на длинном плече 8-й хромосомы (символ локуса ССАL). A.G. Hughes и соавторы (1995) обнаружили связь между фенотипом первичного хондрокальциноза в семье из Великобритании и локусом CCAL1,, который локализуется на коротком плече 5-й хромосомы в регионе 5р15. Поданным C.J. Williams и соавторов (1996), локус CCAL1 у членов семьи из Аргентины с пирофосфатной артропатией локализовался несколько проксимальнее, чем в предыдущем случае, - в регионе 5р15.1. Аналогичный генотип был обнаружен у членов семьи из Франции.

Таким образом, данные описанных исследований свидетельствуют о том, что семейная форма пирофосфатной артропатии представляет собой клинически и генетически гетерогенное заболевание, причиной которого могут служить мутации по крайней мере трех различных генов.