Что провоцирует гепатоцеллюлярная карцинома?

Известно множество канцерогенов, которые могут вызывать в эксперименте опухоли у животных, однако их роль в развитии опухолей у человека не установлена. К таким канцерогенам относятся бета-диметиламиноазобензол (жёлтая краска), нитрозамины, афлатоксин и алкалоиды крестовника.

Процесс канцерогенеза с момента инициации до прогрессии и развития клинических проявлений имеет много стадий. Канцероген связывается с ДНК ковалентными связями. Развитие рака зависит от способности клеток хозяина к репарации ДНК или от толерантности к канцерогенезу.

Связь с циррозом печени

Цирроз независимо от этиологии может рассматриваться как предраковое состояние. Узловая гиперплазия при этом прогрессирует в рак. Дисплазия гепатоцитов, которая проявляется увеличением их размеров, ядерным полиморфизмом и наличием многоядерных клеток, поражает группы клеток или целые узлы и может представлять собой промежуточную стадию развития опухоли. Дисплазию обнаруживают у 60% больных с гепатоцеллюлярной карциномой на фоне цирроза печени и лишь у 10% больных с гепатоцеллюлярной карциномой без цирроза. При циррозе с высокой пролиферативной активностью гепатоцитов отмечается более высокий риск развития рака печени. Кроме того, канцерогенез может быть связан с генетическим дефектом определённого клона клеток.

Первичные опухоли печени

Распространённость первичного рака печени в мире

В одном из исследований, включавшем 1073 больных с гепатоцеллюлярной карциномой, у 658 (61,3%) был выявлен также цирроз печени. Однако у 30% больных африканцев с гепатоцеллюлярной карциномой, ассоциированной с гепатитом В, цирроз печени отсутствовал. В Великобритании приблизительно у 30% больных гепатоцеллюлярной карциномой протекала без цирроза; продолжительность жизни в этой группе больных была сравнительно высокой.

Имеются значительные географические различия в частоте рака среди больных циррозом печени. Особенно высока частота этого сочетания в Южной Африке и Индонезии, где рак развивается более чем у 30% больных циррозом печени, в то время как в Индии, Великобритании и Северной Америке частота сочетания цирроза и рака печени составляет приблизительно 10-20%.

Связь с вирусами

При вирусном поражении печени гепатоцеллюлярная карцинома развивается на фоне хронического гепатита и цирроза. Почти у всех больных с вирусассоциированной гепатоцеллюлярной карциномой имеется сопутствующий цирроз. Некроз и усиленная митотическая активность гепатоцитов способствуют развитию узлов регенерации, что при определённых условиях приводит к дисплазии гепатоцитов и развитию рака. Хотя в большинстве случаев раку предшествуют узловая регенерация и цирроз, опухоль может возникнуть и без сопутствующего цирроза. В таких случаях по аналогии с хроническим гепатитом сурков (вызываемым близким к вирусу гепатита В представителем семейства гепаднавирусов) необходимым условием развития рака являются некроз и воспаление.

Связь с вирусом гепатита В

По данным мировой статистики, распространённость носительства HBV коррелирует с заболеваемостью гепатоцеллюлярной карциномой. Наибольшая частота развития гепатоцеллюлярной карциномы отмечается в странах с наибольшим количеством носителей HBV. Показано, что риск возникновения гепатоцеллюлярной карциномы у носителей HBV выше, чем в популяции. В развитии гепатоцеллюлярной карциномы доказана этиологическая роль и других представителей семейства гепаднавирусов, например вируса гепатита сурков. В ткани гепатоцеллюлярна карцинома обнаруживается HBV-ДНК.

Канцерогенез - многостадийный процесс, в котором играет роль как вирус, так и организм хозяина. Конечный результат этого процесса - дезорганизация и перестройка ДНК гепатоцитов. При гепатите В вирус интегрируется в хромосомную ДНК хозяина, однако молекулярный механизм канцерогенного эффекта HBV остаётся неясным. Интеграция сопровождается хромосомными делециями и транслокациями, которые влияют на рост и дифференцировку клеток (инсерционный мутагенез). Однако делеции не соответствуют участкам встраивания вирусной ДНК, а в 15% случаев рака последовательности вирусного генома в опухолевой ткани не обнаруживаются. Показано, что встраивание HBV-ДНК в геном хозяина не сопровождается ни повышенной экспрессией какого-либо определённого протоонкогена, ни делециями специфического участка генома, несущего потенциальный антионкоген. Характер интеграции в геном клеток хозяина непостоянен, и вирусный геном у разных больных может интегрироваться в различные участки ДНК опухолевых клеток.

Х-антиген HBV считается трансактиватором, повышающим скорость транскрипции онкогенов.

Пре-S-белок оболочки HBV может накапливаться в достаточных для развития опухоли токсических количествах. Повышенное образование пре-S-белка HBV у трансгенных мышей приводит к тяжёлому воспалению печени и регенерации с последующим развитием опухолей. Нарушенная регуляция экспрессии белков оболочки HBV может быть следствием интеграции в ДНК клеток хозяина.

Интеграция HBV-ДНК приводит к транслокации генов-супрессоров опухоли на хромосоме 17. Таким образом, гены супрессии опухоли, например онкоген р53 на хромосоме 17, могут играть важную роль в HBV-зависимом гепатоканцерогенезе. Трансформирующий фактор роста а (ТФР-а) усиленно экспрессируется у 80% больных с гепатоцеллюлярной карциномой. Возможно, он играет роль кофактора. Гистохимические исследования показывают, что ТФР-а локализуется в тех же гепатоцитах, что и HBsAg, но отсутствует в опухолевых клетках.

Наибольшее значение в качестве предракового состояния имеет хронический гепатит В с исходом в цирроз. HBV приводит к развитию рака посредством интеграции, трансактивации, мутаций генов супрессии опухолей и повышения уровня ТФР-а.

У носителей HBsAg, инфицированных HDV, гепатоцеллюлярная карцинома встречается реже, возможно, вследствие подавляющего действия на HDV.

Связь с вирусом гепатита С

Имеется чёткая зависимость между частотой инфицирования HCV и распространённостью гепатоцеллюлярной карциномы. В Японии у большинства больных с гепатоцеллюлярной карциномой в сыворотке выявляют анти-НСV-антитела и приблизительно в половине случаев имеются сведения о гемотрансфузиях в анамнезе . Чёткая корреляция между частотой выявления гепатоцеллюлярной карциномы и HCV наблюдается также в Италии, Испании, Южной Африке и США. Значение HCV в развитии гепатоцеллюлярной карциномы невелико в регионах, эндемичных по HBV-инфекции, например в Гонконге . На результаты эпидемиологических исследований повлияло внедрение в практику более точных, чем тесты I поколения, методов диагностики HCV-инфекции. Так, частота HCV-инфекции при гепатоцеллюлярной карциноме в Южной Африке составляла не 46,1%, а 19,5%. В США у 43% больных с гепатоцеллюлярной карциномой (HBsAg-отрицательных) выявляют анти-HCV с помощью тест-систем II поколения или HCV-РНК в сыворотке крови и печени. HCV, по-видимому, играет более важную этиологическую роль в развитии гепатоцеллюлярной карциномы, чем HBV. Частота гепатоцеллюлярной карциномы среди больных с анти-HCV в 4 раза выше, чем у носителей HBsAg. Развитие гепатоцеллюлярной карциномы при HCV-инфекции не зависит от генотипа вируса.

Низкая частота гепатоцеллюлярной карциномы, обусловленной HCV, в США по сравнению с Японией связана с возрастом больных. Гепатоцеллюлярная карцинома развивается лишь через 10-29 лет после инфицирования. В Японии HCV-инфицирование происходило, вероятно, преимущественно в раннем детском возрасте при инъекциях с использованием нестерильных шприцев. Американцы же инфицировались главным образом во взрослом возрасте (наркомания, гемотрансфузия), и гепатоцеллюлярная карцинома не успевала развиться на протяжении их жизни.

В отличие от HBV HCV является РНК-содержащим вирусом, не имеет фермента обратной транскриптазы и не способен интегрироваться в геном клеток хозяина. Процесс развития гепатоцеллюлярной карциномы неясен; по-видимому, он происходит на фоне цирротической трансформации печени. Однако в опухоли и окружающей печёночной ткани этих больных можно обнаружить геном HCV.

Возможно взаимодействие HBV и HCV в развитии гепатоцеллюлярной карциномы, так как у больных с ко-инфекцией HCV и HBV (HBsAg-положительных) гепатоцеллюлярная карцинома развивается чаще, чем у больных с наличием только анти-HCV.

Носители HCV, так же как и носители HBV, должны регулярно обследоваться на наличие гепатоцеллюлярной карциномы с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) и определения уровня альфа-фетопротеина (альфа-ФП) в сыворотке крови.

Связь с употреблением алкоголя

В Северной Европе и Северной Америке риск развития первичной гепатоцеллюлярной карциномы в 4 раза выше среди больных алкоголизмом, особенно пожилого возраста. У них всегда обнаруживаются признаки цирроза, а алкоголь сам по себе не является печёночным канцерогеном.

Алкоголь может быть коканцерогеном HBV. У больных с алкогольным циррозом, осложнённым гепатоцеллюлярной карциномой, часто выявляют маркёры гепатита В. Стимулируемая алкоголем индукция ферментов может усиливать превращение коканцерогенов в канцерогены. Алкоголь также может стимулировать канцерогенез вследствие угнетения иммунитета. Алкоголь замедляет алкилирование ДНК, опосредуемое канцерогенами.

При гепатоцеллюлярной карциноме у больных с алкогольным циррозом иногда обнаруживают встроенную в ДНК перерождённых гепатоцитов HBV-ДНК. Однако гепатоцеллюлярная карцинома может развиваться у страдающих алкоголизмом и при отсутствии HBV-инфекции (текущей или перенесённой ранее).

Микотоксины

Наибольшее значение из микотоксинов имеет афлатоксин, вырабатываемый плесневым грибком Aspergillus flavis. Он даёт выраженный канцерогенный эффект у радужной форели, мышей, морских свинок и обезьян. Имеются межвидовые различия в чувствительности к канцерогенному действию афлатоксина. Афлатоксин и другие токсичные вещества, содержащиеся в плесени, легко могут попасть в продукты питания, в частности в земляные орехи (арахис) и зерновые культуры, особенно при их хранении в тропических условиях.

В различных районах Африки отмечена положительная корреляция между содержанием в пище афлатоксина и частотой возникновения гепатоцеллюлярной карциномы. Афлатоксин может действовать как коканцероген при вирусном гепатите В.

Исследования, проведённые в Мозамбике, Южной Африке и Китае, выявили мутации р53 - гена супрессии опухолей, что было связано с повышенным содержанием афлатоксина в пищевых продуктах. В Великобритании, где вероятность попадания афлатоксина в продукты низка, у больных со злокачественными опухолями печени эти мутации встречались редко.

Расовая принадлежность и пол

Доказательств роли генетической предрасположенности к развитию гепатоцеллюлярной карциномы нет.

Во всем мире гепатоцеллюлярная карцинома встречается у мужчин в 3 раза чаще, чем у женщин. Это можно отчасти объяснить большей частотой носительства HBV у мужчин. Возможно усиление экспрессии рецепторов андрогенов и подавление рецепторов эстрогенов на опухолевых клетках. Биологическое значение этого явления неизвестно.

Роль других факторов

Гепатоцеллюлярная карцинома редко осложняет течение аутоиммунного хронического гепатита и цирроза печени.

Потребление афлатоксина и частота гепатоцеллюлярной карциномы

При болезни Вильсона и первичном билиарном циррозе гепатоцеллюлярная карцинома наблюдается также очень редко.

Гепатоцеллюлярная карцинома - частая причина смерти больных с гемохроматозом. Она часто встречается при дефиците альфа₁-антитрипсина, гликогенозе типа I и поздней кожной порфирии.

Гепатоцеллюлярная карцинома может быть осложнением массивной иммунодепрессивной терапии у больных с трансплантированной почкой.

Клонорхоз может осложниться гепатоцеллюлярной карциномой и холангиоцеллюлярной карциномой.

Связь между шистосомозом и раком печени не установлена.

В Африке и Японии гепатоцеллюлярная карцинома сочетается с мембранозной обструкцией нижней полой вены.