Амилоидоз и поражение почек - Причины и патогенез

Характеристика основных типов амилоидоза

С Р-складчатой конфигурацией фибриллы связана устойчивость амилоида к протеолитическим ферментам межклеточного матрикса, что обусловливает его значительное накопление с прогрессирующим разрушением поражённого органа и утратой его функции. Несмотря на неоднородность амилоидных фибрилл (гликопротеиды), среди амилоидогенных факторов ведущую роль отводят конформационной лабильности белков-предшественников амилоида, специфичных для каждого типа амилоидоза, содержание которых в фибрилле достигает 80%.

Среди других белков амилоида особое значение имеет так называемый амилоидный Р-компонент - производное белка острой фазы, синтезируемого печенью, структурно схожего с С-реактивным белком. Способностью ингибировать клеточную адгезию объясняется участие амилоидного Р-белка в ограничении воспалительной реакции и блокаде аутоиммунитета. В составе амилоида Р-компонент защищает фибриллы от ферментативного разрушения макрофагами-амилоидокластами. В зависимости от основного белка, входящего в состав амилоидных фибрилл, выделяют несколько типов амилоидоза.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

АА-амилоидоз

В эту группу входит реактивный (вторичный) амилоидоз; наиболее частые его причины - ревматоидный артрит (30-50%), хронические гнойно-деструктивные болезни (остеомиелит, бронхоэктатическая болезнь), воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона), туберкулёз, опухоли (чаще лимфогранулематоз и рак почки). К АА-амилоидозу относятся также амилоидоз при криопиринопатиях (например, при синдроме Макла-Уэллса - семейная периодическая лихорадка в сочетании с глухотой и крапивницей), периодической болезни.

Периодическая болезнь (семейная средиземноморская лихорадка) - заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, возникающее у жителей Средиземноморья: евреев, армян, реже арабов, турок, а также жителей Греции, Италии, побережья Северной Африки. Характеризуется рецидивирующими приступами асептического серозита (перитонит, плеврит, синовит), проявляется болями в животе, грудной клетке, суставах в сочетании с лихорадкой и в 20-40% случаев приводит к развитию амилоидоза. Предположение о наследственной природе периодической болезни базировалось на этническом характере поражения, семейности заболевания и начале болезни с детских лет. Генетическая концепция заболевания получила подтверждение в 1997 г., когда на коротком плече хромосомы 16 идентифицировали ген MEFV (Mediterranian Fever - средиземноморская лихорадка). Ген MEFV, экспрессирующийся главным образом нейтрофилами, кодирует синтез белка пирина (маренострина). По современным представлениям, пирин - основной регулятор воспалительного ответа нейтрофилов. Известно более 20 мутаций гена пирина, ассоциированных с развитием периодической болезни. Эти мутации приводят к синтезу дефектного белка и, в конечном итоге, к нарушению контроля воспаления нейтрофилами, сохранению ими постоянного провоспалительного потенциала.

Связь наследственного хронического воспалительного заболевания и осложняющего его АА-амилоидоза привела к появлению гипотезы о генетической предрасположенности к амилоидозу при периодической болезни. Концепция наследственной природы амилоидоза при этом заболевании существовала длительное время, несмотря на то что ей противоречила однотипная с вторичным амилоидозом ультраструктура амилоида (АА-белок), позволяющая относить амилоидоз при периодической болезни к реактивному, развивающемуся в результате рецидивирующего асептического воспаления. Лишь открытие на хромосоме 11 гена SAA и идентификация его мутаций позволили опровергнуть гипотезу единой генетической природы периодической болезни и амилоидоза и признать вторичный характер последнего.

АА-амилоид образуется из сывороточного белка-предшественника SAA - белка острой фазы, в норме синтезируемого гепатоцитами, нейтрофилами и фибробластами в следовых количествах. Его концентрация значительно возрастает под воздействием интерлейкинов-1 и -6, ФНО-а в ответ на воспаление, опухолевый рост. Повышение содержания SAA в крови играет основную роль в патогенезе АА-амилоидоза.

Однако только высокой концентрации SAA недостаточно для развития амилоидоза - необходимо также наличие у белка-предшественника амилоидогенности. В генотипе человека закодировано 4 SAA-белка, из них к белкам острой фазы относятся только SAA1 и SAA2. Развитие амилоидоза у человека связывают с депозицией SAA1; известно 5 изотипов SAA1, из которых наибольшую амилоидогенность приписывают 1а/а- и 18-изотипам. Конечный этап амилоидогенеза - образование фибрилл амилоида из белка-предшественника осуществляется при неполном расщеплении протеазами, связанными с поверхностной мембраной моноцитов-макрофагов. Последующая агрегация АА-белка в амилоидные фибриллы также происходит на поверхности макрофагов при активирующем влиянии мембранных ферментов. Стабилизация амилоидной фибриллы и резкое снижение растворимости этого макромолекулярного комплекса во многом обусловлены присоединением Р-компонента и взаимодействием с полисахаридами интерстиция.

При АА-амилоидозе амилоид обнаруживают в различных органах: почках, печени, селезёнке, надпочечниках, ЖКТ. Однако клиническая картина и прогноз определяются поражением почек.

[13], [14], [15], [16],

AL-амилоидоз

К AL-амилоидозу относятся первичный (идиопатический) амилоидоз и амилоидоз, ассоциированный с миеломной болезнью, при которой он развивается у 7-10% больных. По современным представлениям, первичный AL-амилоидоз и миеломную болезнь (как ассоциированную с амилоидозом, так и не сочетающуюся с ним) рассматривают в рамках единой В-лимфоцитарной дискразии - пролиферации аномального клона плазматических клеток или В-клеток в костном мозге с избыточной продукцией моноклонального иммуноглобулина, обладающего амилоидогенностью. Белком-предшественником при AL-амилоидозе считают моноклональные лёгкие цепи иммуноглобулинов, из названия которых происходит аббревиатура L, причем при первичном амилоидозе лёгкие цепи А.-типа встречаются в 3 раза чаще, чем к-типа, в отличие от миеломной болезни, для которой характерно преобладание лёгких цепей к-типа. В образовании AL-амилоида большое значение имеет нарушение протеолиза лёгких цепей с образованием полипептидных фрагментов, способных к агрегации.

AL-амилоидоз - генерализованный процесс с преимущественным поражением сердца, почек, ЖКТ, нервной системы и кожи.

[17], [18], [19], [20], [21],

ATTR-амилоидоз

К ATTR-амилоидозу относят семейную амилоидную полиневропатию, наследуемую по аутосомно-доминантному типу, и системный старческий амилоидоз. Белком-предшественником при этой форме амилоидоза является транстиретин - компонент молекулы преальбумина, синтезируемый печенью и выполняющий функции транспортного белка тироксина.

Установлено, что наследственный ATTR-амилоидоз бывает результатом мутации в гене, кодирующем транстиретин, что приводит к замене аминокислот в молекуле TTR. Существует несколько типов наследственной амилоидной нейропатии: португальский, шведский, японский и ряд других. При наиболее частом семейном варианте (португальском) в 30-й позиции от N-конца молекулы транстиретина метионин заменён на валин, что повышает амилоидогенность белка-предшественника и облегчает его полимеризацию в амилоидные фибриллы. Известно несколько вариантных транстиретинов, чем и обусловлено разнообразие клинических форм наследственной невропатии.

Клинически это заболевание характеризуется прогрессирующей периферической и вегетативной невропатией, которая сочетается с поражением сердца, почек и других органов различной степени.

Системный старческий амилоидоз развивается после 70 лет в результате возрастных конформационных изменений нормального транстиретина, по-видимому, усиливающих его амилоидогенность. Органы-мишени старческого амилоидоза - сердце, сосуды головного мозга и аорта.

[22], [23], [24]

Другие формы амилоидоза

К семейным формам амилоидоза относят также более редкие AGel, AFib, ALys, при которых амилоидогенностью обладают мутантные формы соответственно гелсолина, фибриногена, лизоцима.

При этих формах амилоидоза отмечается преимущественное поражение почек, однако для гелсолинового амилоидоза характерно сочетание нефропатии с сетчатой дистрофией роговицы и периферической невропатией (преимущественно поражаются черепные нервы).

В настоящее время известно более 20 амилоидогенных белков-предшественников и, соответственно, клинических форм амилоидоза. Так, АР-амилоид является морфологической основой болезни Альцгеймера, AIAPP-амилоид - СД 2-го типа, однако для этих форм амилоидоза поражение почек обычно не имеет существенного клинического значения.

АР₂М-амилоидоз (ассоциированный с хроническим гемодиализом) имеет большое значение в нефрологической практике. Белок-предшественник при этой форме амилоидоза, бета₂-микроглобулин, в норме присутствует в крови, моче, спинномозговой и синовиальной жидкостях. При нормальной функции почек его концентрация в крови составляет 1-2 мг/л. Этот белок фильтруется в клубочках почек и метаболизируется после реабсорбции в проксимальных канальцах. У пациентов с хронической почечной недостаточностью концентрация бета₂-микроглобулина в крови возрастает, коррелируя с содержанием креатинина, однако максимальных значений (в 20-70 раз превышающих норму) она достигает через несколько лет проведения регулярного гемодиализа. Поскольку бета₂-микроглобулин не удаляется при проведении процедуры, то возникают предпосылки к развитию амилоидоза через 7 лет лечения и более. У больных старше 60 лет диализный амилоидоз развивается быстрее. Кроме высокой концентрации белка-предшественника в патогенезе диализного амилоидоза существенную роль играют и другие факторы. Амилоидогенность бета₂-микроглобулина возрастает при неполном протеолизе, связанном с действием цитокинов (интерлейкины-1 и -6, ФНО-а), продукцию которых моноцитами стимулируют компоненты диализата и диализной мембраны. Было установлено, что бета₂-микроглобулин обладает высокой коллагенсвязывающей активностью, возрастающей по мере увеличения его концентрации в крови. Кроме того, показано сродство бета₂-микроглобулина к гликозаминогликанам хряща, чем можно объяснить преимущественное отложение фибрилл амилоида в суставных тканях. При этом типе амилоидоза отмечают поражение костей и периартикулярных тканей, реже - сосудов.

Классификация амилоидоза

До недавнего времени общепринятая классификация амилоидоза основывалась на наличии болезни, вызвавшей его. После того как было доказано, что гетерогенность амилоида обусловлена многообразием сывороточных белков-предшественников и имеется связь клинических форм заболевания с типом этих белков, была создана классификация амилоидоза, в основу которой положен биохимический тип белка-предшественника.

Согласно современной классификации, все типы амилоидоза обозначаются аббревиатурой, в которой первая буква А означает «амилоидоз», а последующие - сокращённое название основных фибриллярных белков амилоида: А - амилоидный белок A, L - лёгкие цепи иммуноглобулинов, TTR - транстиретин, Р2М - бета2-микроглобулин и др. С клинической точки зрения целесообразно выделять системные, или генерализованные, и локальные формы амилоидоза. Среди системных форм основными считают АА, AL, ATTR и Абета₂М-амилоидоз.

[25], [26], [27], [28]